[发明专利]利用电场选择性迁移细胞的系统

说明书

I. 政府权利声明

本发明是在加州再生医学研究所的政府资助下完成的，合同号RB1-01417。政府在本发明中享有一定的权利。

II. 发明领域

本发明大体上涉及利用电场在神经组织或其他类型组织中的细胞迁移。

III. 发明背景

脑损伤、脑退行性疾病和脑病通常对身体功能造成显著影响。脑损伤的常见病因包括病变、创伤和中风。治疗这种损伤、疾病和病症困难增加，因为脑内的神经组织不可再生。

人体中大多数组织来源于被称为干细胞的未分化细胞。这些基础成分基于激素和其他局部信号而分化成特定的目标实质组织。科学证据表明，注射到特定组织中的干细胞会分化成对该宿主组织特异的细胞系。这种能力对于治疗涉及器官的疾病是特别有兴趣的，例如不能再生的脊髓、心脏和脑。

一个多世纪以来，电场已在实验室中被用来引导多种细胞类型的迁移。但是，应用电刺激以用于人类和动物监控并未非常成功。主要的阻碍在于与直流电电刺激相关的内在有害作用，其显著超过有利作用。电流在组织中产生热，改变组织内的pH，并且产生对细胞有害的电极产物。因为人体组织是高度导电的，使得产生大电流流动，这明显增加了对所刺激的组织的有害效果，这使得电刺激进一步复杂化。因此，目前商业上没有实现直流电脑刺激的装置来调节脑中神经干细胞和其他类型细胞的行为。

鉴于已知系统的缺陷，提供一种实现安全和有效的直流电刺激的系统和方法将是值得期待的。

IV. 发明内容

本发明克服了已知系统的缺陷，提供了用于在组织（如神经组织）中迁移细胞的系统和方法。该系统可包括被配置用于插入在组织中的第一和第二递送电极（delivery electrode）以及操作性地连接至所述第一和第二递送电极的直流(DC)电源。该系统可进一步包括操作性地连接至DC电源的可编程控制器，其中可编程控制器被编程以引导DC电源以足以造成细胞（如植入的细胞、内源性细胞）在组织内迁移的刺激与非刺激比率在第一递送电极和第二递送电极之间递送电场。优选地，所述刺激与非刺激比率为20:1秒至1:1秒的范围及其部分，电场为5 mV/mm至500 mV/mm，从而引导迁移而不伤害细胞（例如植入的和/或内源性干细胞，包括人神经干细胞(hNSC)和它们的子代细胞）和周围组织。

该系统可包括被配置用于插入在组织中且用于监测电场的第一和第二监测电极。所述可编程控制器可被配置以接收代表所监测的电场的信号，并引导DC电源基于所接收到的信号递送出经调节的电场。第一和第二监测电极可被连接至用来测定组织内电压的电压计，和/或连接至用于测定组织内电流的电流计。所述系统还可包括第一和第二脑电图（EEG）电极，其被插入在神经组织内，或者可被设置在头皮表面上。EEG电极被配置用来监测神经组织内的EEG。

根据本发明的一个方面，所述系统包括被配置以在操作性地连接至可编程控制器的计算机上运行的测量软件。该测量软件可被配置以监测来自可编程控制器的测量值，并控制可编程控制器。

可编程控制器可被配置从而以经选择的刺激与非刺激比率来递送电场，使得细胞在组织内迁移，而经选择的天然细胞（例如星形胶质细胞、神经元、少突胶质细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞或它们的任何组合）不迁移或最小程度地迁移。可编程控制器可被编程以引导DC电源向第一递送电极递送正电荷以产生电场，或引导DC电源向第二递送电极递送正电荷从而产生电场，或两者都是。这样，可编程控制器可被编程以引导DC电源递送电场，以使得干细胞向第一递送电极或第二递送电极或两者迁移。此外，可编程控制器可被编程以引导DC电源以脉冲单相或非对称双相形式递送电场。

根据本发明的另一个方面，本发明提供一种利用电场迁移细胞的方法。该方法可包括在组织中（例如神经组织）插入第一和第二递送电极，该第一和第二递送电极操作性地连接至直流（DC）电源；以及通过DC电源，以足以导致细胞在组织内迁移的刺激与非刺激比率在第一递送电极和第二递送电极之间递送电场。该刺激与非刺激比率可被选择以使得细胞在组织内迁移而经选择的天然细胞不迁移或最小程度地迁移。

该方法可包括利用具有电场参数和刺激与非刺激比率的程序对可编程控制器进行编程，其中递送电场包括根据所述程序递送电场和刺激与非刺激比率。所述方法可进一步包括在组织中插入第一和第二监测电极；利用第一和第二监测电极监测电场；在可编程控制器处接收代表所监测的电场的信号；以及基于所接收的信号递送经调节的电场。