[发明专利]用于预防早产的含有延长、不变和持续释放的孕酮的环扎子宫托

说明书

含有均匀分布在子宫托体中的孕酮的环扎子宫托提供了延长、保持不变和持续的释放，持续至少6个月的时间段，其中子宫托由具有RTV(室温硬化)机理的二甲基硅氧烷弹性体组成，孕酮含量为20％至30％w/w，相对于子宫托重量，并且形成基质的聚合物的比例为6:1至14:1。环扎子宫托用于预防早产。由于本文中所用的形成聚合物基质的弹性体不是生物可降解的，孕酮通过聚合物持续扩散，没有改变子宫托的形状和完整性。这确保了子宫托的形式保持完整，直至治疗结束。

本发明由含有持续不变释放的孕酮的子宫颈子宫托组成，所述子宫颈子宫托以每天20至30mg的含量持续和稳定地释放激素长达至少6个月的时间段，用于预防早产。

现有技术

早产，在怀孕37周前，具有约10％的发生率，是全世界最重要的围产期发病率和死亡率的诱因(Iam等，2008；Goldenberg等，2008；Draper等，1999)。早产占全世界约28％的新生儿死亡(Menon，2008)，在32至36周之间最关键；在这时间段中，1％活着出生的儿童没有在生命的头一年存活下来(Martin等，2003)。死亡率和发病率与胎龄成负相关，并且尽管新生儿护理的发展已经有相当大的提高，但在非常早产的存活婴儿中仍然存在相当大的无能风险(Marlow等，2005；Saigal等，2008)。

从可获得的信息看，已知早产不是由于单一状况引起的，因此不存在用于预测的简单测试，更不用说能够预防早产的简单干预(Romero，2011)。单胎或双胞胎怀孕中的自然性早产风险的最重要诱因之一是缩短的子宫颈长度。在怀孕20-24周之间通过经阴道超声波的测量，已经成为鉴别可能具有自然性早产的女性中考虑的重要前例(Iams JD等，1996；Celik E.等，2008；Owen J等，2001)。已经观察到子宫颈长度越短，发生早产的风险越高(VCHeath等，1998；Souka AP等，1999)。预测早产时，还必须考虑自然性早产和后期流产的病史(Goldenberg RL等，1996；To MS等，2006)。

早产的预防

早产预防中使用的策略之一是在怀孕中间将孕酮预防性地给药于有早产病史的妇女以及子宫颈短和单胎怀孕的那些。孕酮用于防止早产的作用机理一方面似乎与停止或减缓子宫颈成熟中涉及的生化事件的级联的局部抗炎作用有关，并且其次，通过子宫收缩时的轻微抑制作用，以这种方式，保持子宫休息(Jayasooriya等2009；Grazzini等，1998；Astle等，2003)。

在公开的临床研究中(Da Fonseca EB等，2007；DeFranco EA等，2007；Hassan SS等，2011.)，描述了使用不同剂量和给药途径的孕酮，用于预防早产：250mg的孕酮，IM每周，从22周开始；从24至34周，200mg每日的阴道孕酮栓剂；从20至36周，90mg的孕酮阴道凝胶。以上所有的显示出大约40％的功效(33或34周后，自然早产的比例)。

源自随机临床试验和综合分析的证据揭示了阴道给药的孕酮在预防具有短子宫颈的病人的早产中是有效的(Campbell等，2011；Romero等，2011)。然而，即使已经显示出在33-34周前显著降低了自然早产的比例(约低于40-45％)，但仍然有55-60％具有缩短子宫颈的病人，尽管给予了孕酮，还是在34周前生产了(Dodd等，2005；Berghella，2009；Hassan等，2011)，这与这种状况的多因素性质相一致(Romero等，2011)。