[发明专利]埃克替尼的晶型及其应用

说明书

本发明涉及结构式Ⅰ所示化合物的多晶型、其制备方法、其药物组合物以及上述任一种晶型在治疗疾病、病症或症状的应用或者制备治疗疾病、病症或症状的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及埃克替尼的多晶型，这些多晶型的制备方法、含所述多晶型的药物组合物，所述多晶型及药物组合物治疗癌症和与癌症相关疾病的用途。

背景技术

酪氨酸激酶受体是跨膜蛋白，其响应细胞外刺激并传播信号级联以控制细胞增殖、血管生成、细胞凋亡和细胞生长的其他重要功能。其中一类这样的受体是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶。在人类的许多肿瘤中，这些受体过度表达，包括脑、肺、肝脏、膀胱、乳腺、头颈部、食道、胃肠道、卵巢、子宫颈或甲状腺的肿瘤。

EGFR表达于多种类型的肿瘤细胞，并和其同源配体(包括EGF，TGFα(即，转化生长因子-α)和神经调节蛋白)结合到胞外结构域而引起族成员之间的均聚或异聚。细胞质酪氨酸激酶结构域的接触变形(juxtaposition)导致每一个细胞质结构域内的特定酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化作用。形成的磷酸酪氨酸作为各种适配分子和随后激活信号转导串联(RAS/有丝分裂原活化、PI3K/Akt和JAK/STAT)的对接位点触发细胞增殖。

多种分子和细胞生物学以及临床研究表明，EGFR酪氨酸激酶抑制剂可以阻断癌细胞的增殖、转移和其他与EGFR相关的信号转导，从而达到临床抗肿瘤治疗效应。两个化学结构上类似的口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于2003年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗(后来撤回)及盐酸厄洛替尼(特罗凯，罗氏及OSI公司)于2004年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。

许多具有药物活性的有机化合物可以以一种以上的三维晶体结构进行结晶。也就是说，化合物可以以不同的结晶形式进行结晶，这一现象(相同的化学结构，不同的分子排列结构)被称为同质多晶现象(polymorphism)，具有这种不同晶型结构的化合物被称为多晶型物。

特定有机药物化合物的多晶型物，由于各自的独特的三维结构，而具有不同的物理性质，如溶解性、吸湿性及稳定性等。但是，通常无法预测特定有机药物化合物是否会形成不同的结晶形式，更不可能预测晶型本身的结构和性质。探索可药用化合物的新晶型或多晶型物提供了提高医药产品的整体性能的机会，同时扩大了制剂科学家设计时可用的材料品种。由于发现有用化合物的新晶型而扩大了制剂设计的材料品种，这显然是有利的。

中国专利公开号CN1305860C第29页实施例15的化合物23披露了埃克替尼(自由碱)的结构，WO2010/003313披露了盐酸埃克替尼及其新的晶型。

发明内容

本发明涉及埃克替尼(即结构式Ⅰ所示的化合物)，基本上纯的晶型，及其药学上可接受的盐。

本发明结构式Ⅰ所示的化合物可以以一种以上的多晶型存在。这些多晶型简称为晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ。结构式Ⅰ的化合物及其多晶型具有更好的溶解性和化学稳定性，更适合临床应用。

一方面，多晶型为晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ约为7.6°、14.7°、20.9°、23.1°和27.5°±0.2°的特征峰。

在晶型Ⅰ的一些实施方式中，上述晶型所述衍射角对应的晶面间距分别为和

在晶型Ⅰ的一些实施方式中，其X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ约为7.6°、14.7°、20.9°、23.1°、24.2°、27.5°、29.8°和30.9°±0.2°的特征峰。

在晶型Ⅰ的一些实施方式中，上述晶型所述衍射角对应的晶面间距分别为和

作为优选，上述晶型Ⅰ具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。