[发明专利]一种地氯雷他定的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备高纯度地氯雷他定的方法。

背景技术

地氯雷他定，化学名称为8-氯-6，11-二氢-11(4-亚哌啶基)-5H-苯并-5，6庚烷1，2-b吡啶，为非镇静性的长效三环类抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周H1受体，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。地氯雷他定与第一代和第二代抗组胺药物相比，具有作用强、起效快、作用时间长、毒副反应低等优点，目前研究证实地氯雷他定在改善过敏性鼻炎鼻塞症状方面优于氯雷他定和其它抗组胺药，具有产生类似减充血剂效应。

由于地氯雷他定是氯雷他定的代谢产物，其药理机制与氯雷他定相似，除可阻断组胺与H1受体结合外，还有其他抗炎活性包括：①抑制IgE和非IgE介导嗜碱/肥大细胞合成IL-4、IL-13、IL-6和IL-8能力；②嗜碱/肥大细胞等炎性细胞膜稳定作用，抑制组胺、前列腺素等炎性介质释放；③抑制RANTES等粘附分子表达；④阻止嗜酸性粒细胞在内炎性细胞跨内皮运动和炎性细胞趋化和浸润等作用；⑤抑制粘附分子如选择蛋白P表达；⑥抑制组胺、LTC4、PGD2IgE依赖性释放；⑦抑制嗜中性粒细胞激活释放活性氧自由基。

与氯雷他定的抗变态反应作用相比，地氯雷他定作用更强，副作用更少，如：①在地氯雷他定对外周神经H1组胺受体选择性比氯雷他定更强、且作用时间长，人类口服地氯雷他定的药效约是氯雷他定10至20倍，在动物约是氯雷他定2.5至4倍；②由于地氯雷他定不易通过血脑屏障，无中枢神经抑制作用，对酒精也无强化作用，因此对酒精引起精神运动变化无强化作用；③没有发现抗胆碱作用；④地氯雷他定无心脏毒性，Schering－Plough研究所研究证实，与氯雷他定等第二代抗组胺药物相比，高剂量地氯雷他定对受试者未产生心脏毒性，在该项研究中，24例健康受试者口服地氯雷他定片或糖浆45mg/天(临床用量9倍)或安慰剂，连续10天，期间进行31次心电图监测，QTc延长幅度不超过6.5％(或24msec)，口服地氯雷他定片或糖浆受试者最大QTc为433msec，服用安慰剂最大QTc为429msec，PR间期及QRS时间无差异，表明地氯雷他定片或糖浆对心电图指标无明显影响，是一种安全有效抗组胺药；⑤对于人类支气管平滑肌细胞H1受体作用也强于氯雷他定；⑥动物实验证实可显著抑制过敏性支气管痉挛反应和过敏性咳嗽。

由以上药理机制研究，可以知道地氯雷他定是一种具有多途径拮抗变应性炎症性质抗过敏药物。现有技术中已开发出多种制备地氯雷他定的方法，一般是以氯雷他定为原料，经过氢氧化钾或氢氧化钠水解得到地氯雷他定，产物收率为48-93％。另有将氯雷他定加到含氢氧化钠的乙醇溶液中，回流反应，所得产物经冰乙酸、氯仿提取等处理得地氯雷他定乙酸盐，然后将其溶于水中，用稀碳酸钾溶液碱化,用氯仿提取，提取液水洗，浓缩，加入己烷浸渍，经重结晶，得地氯雷他定。然而上述已知方法合成的地氯雷他定通常存在纯度达不到要求，杂质多等问题，导致地氯雷他定产品不利于其的临床应用。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于现有技术中制备地氯雷他定的方法存在产物纯度低，不适合于直接进行临床应用的问题，进而提供一种制备高纯度地氯雷他定的方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种地氯雷他定的制备方法，包括如下步骤：

(1)取式A-I所示的氯雷他定在氮气保护下溶于体积浓度为55-75％的醇类溶剂中，然后加入氢氧化钾搅拌均匀，并快速升温至70-75℃开始进行回流反应，随后控制所述回流反应于70-100℃内呈梯度变化，回流至所述氯雷他定反应完全；

(2)向反应完全后反应液中加入1/3-1/2体积倍的乙酸乙酯溶剂萃取20-30min，保持萃取温度为0-30℃，静置20-30min，放出水层重复上述萃取步骤2-3次，随后向所得萃取液中加入纯水水洗2-3次，然后进行结晶、脱色和重结晶处理，即得A-II所示的地氯雷他定；

所述的地氯雷他定的制备方法，在所述步骤(1)中，所述回流反应的梯度变温程序具体为：将反应温度快速由70-75℃升温至80-85℃，并保持反应2-3h；随后快速升温至100℃，并保持反应2-3h；随后快速降温至80-85℃，并保持反应2-3h；随后快速降温至70-75℃，直至反应完全。