[发明专利]一种用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统双重抑制剂的化合物的制备方法

权利要求书

1.制备如式(I)所示的化合物、其立体异构体，或者其盐的方法，包括：

使式(II)化合物与式(III)化合物接触以获得式(I)化合物；

其中，

X代表-NH-、-S-或-O-；

Y代表化学键或-CH₂O-；

Z代表

n为0或1；

R¹代表氢或C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基可以被选自羟基、巯基、氨基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基硫基、氨基羰基、胍基、吲哚基和咪唑基的基团取代；

R²代表氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R³代表氢、C_1-6烷基、其中m代表1、2或3，R³¹代表氢或C_1-6烷基；

R⁴代表酸性基团，优选为羧基，磷酸基，磺酸基或者四唑基；

R⁵代表C_1-6烷基-酰基；

R⁶代表氢或C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基可以被选自羟基、巯基、氨基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基硫基、氨基羰基、胍基、吲哚基和咪唑基的基团取代；

R⁷代表相同或不同的1-2个选自氢、卤素、氰基、羧基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的基团。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于还包括制备式(III)化合物的步骤，即：使式(V)所示的酰氯与式(IV)所示的醇缩合

其中，R¹-R³、X、n具有如权利要求1相同的含义。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于还包括：使式(VII)所示的酰氯与式(VIII)所示的脯氨酸衍生物缩合，以形成式(VI)化合物，然后用氯化剂处理，以形成式(V)化合物：

其中，R¹-R³、X、n具有如权利要求1相同的含义。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于还包括使式(IX)所示的溴代物与式(X)化合物缩合，以形成式(II)化合物的步骤：

其中，R³、Y、Z具有如权利要求1相同的含义。

5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于还包括制备式(II)化合物的步骤，具体为：

a)当Z代表且Y代表化学键时，使式(IX)所示的溴代物与式(XI)化合物缩合，然后用含有R⁵基团的酰化剂酰化：

或者

b)当Z代表且Y代表-CH₂O-时，用固体光气处理式(XIV)化合物，以获得式(IIb)化合物：

或者

c)当Z代表且Y代表化学键时，用氧化剂将式(XIII)化合物氧化成式(XIV)所示的羧酸化合物，然后用氯化剂处理得式(IIc)化合物：

其中，R⁴-R⁷具有如权利要求1相同的含义。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于还包括使式(IX)所示的溴代物与式(XV)化合物缩合以形成式(XIII)化合物的步骤：

其中，R⁴、R⁷具有如权利要求1相同的含义。