[发明专利]使用NK细胞增效化合物提高治疗性抗体功效的方法和组合物

权利要求书

1.(a)一种结合并抑制在NK细胞上的抑制性KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3受体活性的抗-KIR抗体，和(b)一种治疗性抗体，其包括能够通过CD16结合且通过ADCC来使靶细胞衰竭的人IgG1或IgG3Fc部分，在制备用于在人类患者体内治疗B细胞淋巴细胞增生性恶性肿瘤的药物中的应用，其中所述抗-KIR抗体结合KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3人受体的一个共同决定簇并且抑制KIR2DL1-、KIR2DL2-和KIR2DL3-介导的NK细胞的细胞毒性的抑制作用，其中所述B细胞恶性肿瘤的细胞能够被所述治疗性抗体作为靶标并且通过由所述治疗性抗体介导的ADCC来治疗，并且其中所述抗-KIR抗体通过强化所述患者中所述恶性肿瘤细胞的ADCC来增加所述治疗功效。

2.根据权利要求1所述的应用，其中所述抗-KIR抗体

(i)是一种真抗体、或包括它的一个选自Fab片段、Fab’2片段、CDR和ScFv的抗原结合片段；

(ii)是一人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，或包括它们的一个选自Fab片段、Fab’2片段、CDR和ScFv的抗原结合片段；

(iii)抑制在第80位具有赖氨酸残基的HLA-C等位基因分子与人KIR2DL1受体结合、以及在第80位具有天冬酰胺残基的HLA-C等位基因分子与人KIR2DL2和KIR2DL3受体结合；和/或

(iv)是单克隆抗体EB6或其选自Fab片段、Fab’2片段、CDR和ScFv的片段。

3.根据权利要求1所述的应用，其中所述治疗性抗体

(i)不与放射性部分或毒性部分结合；

(ii)是利妥昔单抗或阿来组单抗；

(iii)是利妥昔单抗，并且以每周少于375mg/m²的剂量施用；和/或

(iv)是阿来组单抗，并且以每周少于90mg的剂量施用。

4.根据权利要求1所述的应用，其中所述治疗性抗体和所述抗-KIR抗体(i)同时施用于所述患者，或(ii)所述抗-KIR抗体在施用所述治疗性抗体一周内施用于所述患者。

5.根据权利要求1所述的应用，其中所述B细胞淋巴细胞增生性恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤NHL、急性脊髓性白血病AML、慢性淋巴细胞白血病CLL或多发性骨髓瘤MM。

6.根据权利要求1所述的应用，其中在施用所述抗-KIR抗体之前或之后测定所述患者NK细胞的活性或数量。

7.根据权利要求6所述的应用，其中所述NK细胞的活性或数量通过以下步骤评估

i)在所述施用之前由所述患者获得NK细胞；

ii)在存在一种或多种可被所述治疗性抗体识别的靶细胞、存在/不存在所述抗-KIR抗体的情况下，孵育所述NK细胞；以及

iii)测定所述抗-KIR抗体对于所述NK细胞消除所述靶细胞能力的影响；

其中测出所述抗-KIR抗体增强所述NK细胞消除所述靶细胞的能力时，表明所述抗-KIR抗体适用于制备用于在所述患者体内治疗所述疾病的药物。

8.一种药物组合物，包括：

(a)一种结合并抑制在NK细胞上的抑制性KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3受体活性的抗-KIR抗体，(b)一种包括人IgG1或IgG3Fc部分且能够经由治疗性抗体的Fc部分通过CD16结合且通过ADCC来使B细胞淋巴细胞增生性恶性肿瘤的细胞衰竭的治疗性抗体，以及(c)一种药物学上可接受的载体，其中所述抗-KIR抗体结合KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3人受体的一个共同决定簇并且抑制KIR2DL1-、KIR2DL2-和KIR2DL3-介导的NK细胞的细胞毒性的抑制作用，其中所述B细胞恶性肿瘤的细胞能够被所述治疗性抗体作为靶标并且通过由所述治疗性抗体介导的ADCC来治疗，并且其中所述抗-KIR抗体通过强化患者体内的恶性肿瘤细胞的ADCC来增加所述治疗功效。