[发明专利]邻氟苯甲酸类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于染料、医药中间体的的邻氟苯甲酸类化合物及其制备方法。

背景技术

氟元素因为其超强的电负性和氧化电势，具有许多独特的物理化学性质，主要体现在三个方面：

1、在药物分子中引入氟原子可以显著地改变化合物的富电性、偶极矩和构象等化学性质和结构特征，进而影响化合物的性质；

2、由于氟原子的原子半径较小，和一个氢原子的半径相差不大，所以不会造成化合物立体结构的较大改变，以致影响其构效关系；

3、因为氟碳键很稳定，不容易发生生物学代谢，所以在容易代谢的位置引入氟原子可以抑制该位置的代谢，增加化合物的生物稳定性。

自从在可的松中引入氟原子的氟氢可的松取得成功以来，带氟原子的染料、药用或农药化合物越来越多，含氟化合物已经成为一类重要的化合物。

邻氟苯甲酸类化合物是上述如氟安啶的药物的重要中间体，邻氟苯甲酸为白色结晶体，纯品熔点为123℃，稍溶于热水，能溶于苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有机溶剂中。

目前制备邻氟苯甲酸的方法主要有：

(1)以邻氨基苯甲酸为原料，通过西曼(Bults-schiemann)反应制备(Tsuyoshi Fuknhara,et al.,synthetic communication,1987,17(6):685-692)，即用邻氨基苯甲酸在氟化硼中重氮化，生成氟硼酸重氮盐，然后经过仔细分离提纯，于130℃加热分解氟代。由于该制备过程麻烦，且收率较低，其收率在45％-55％之间。

(2)由邻氟苯腈水解制得。这个制备方法的原料不易得到，因此没有实用价值。

(3)由邻氟甲苯氧化制备，该方法以邻甲苯胺为原料，经西曼反应制得邻氟甲苯，进而氧化得到邻氟苯甲酸(陈红飙等，中国医药工业杂志，2002年第1期，第6-7页)。这个制备的过程也比较麻烦，需要经过多步反应得到。

(4)通过氟化的方法引入氟原子。该方法的氟代步骤的氟代试剂昂贵及操作过程危险，不易大量制备。

发明内容

本发明为解决现有技术中的上述问题提出的。

本发明提供了一种邻氟苯甲酸类化合物的简便实用的制备方法，解决了现有技术中合成方法的步骤多、氟化过程危险等技术问题。

本发明还提供了一种由上述制备方法得到的邻氟苯甲酸类化合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一个方面是提供一种邻氟苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

步骤包括：

以取代氟苯为原料，在强碱条件下，在低温下与二氧化碳反应，然后用萃取剂萃取有机相，水相用稀盐酸调节pH至酸性，将有机相干燥、过滤、浓缩得到所述邻氟苯甲酸类化合物；

其中，R选自氢，卤素，羟基，C_1-6烷氧基，未取代或由C_1-6烷基、卤素、羟基或C_1-6烷氧基一取代或多取代的C_3-6环烷基，或未取代或由卤素一取代或多取代的C_1-6烷基。

在上述制备方法的一个实施例中，优选地，所述强碱为正丁基锂。在该实施例中，优选地，还包括添加有机配体，所述有机配体更优选为五甲基二乙二胺。

在上述制备方法的另一实施例中，优选地，所述强碱为仲丁基锂。

在上述制备方法中，优选地，所述低温为-50℃至-100℃，更优选地为-70℃至-80℃，例如-78℃。

在上述制备方法中，优选地，所述低温下与二氧化碳反应至少半小时后，升温至室温，放出二氧化碳和氮气，然后用冰水猝灭反应。

在上述制备方法中，优选地，所述原料取代氟苯和所述强碱溶解在本领域常用的有机溶剂中，例如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷等。

在上述制备方法中，优选地，所述萃取剂为本领域常用的萃取剂，例如乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳等。

本发明的第二个方面是提供一种邻氟苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

步骤包括：

以取代氟苯为原料，在正丁基锂和优选为五甲基二乙二胺的有机配体、或仲丁基锂存在下，在低温下与二氧化碳反应，然后用萃取剂萃取有机相，水相用稀盐酸调节pH至酸性，将有机相干燥、过滤、浓缩得到所述邻氟苯甲酸类化合物；