[发明专利]制备N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明的实施方式涉及医药技术领域，更具体地，本发明的实施方式涉及一种盐酸西那卡塞关键中间体N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的制备方法。

背景技术

盐酸西那卡塞(cinacalcet hydrochloride)是由Amgen公司研发的用于治疗慢性肾病透析病人的继发性甲状腺功能亢进和治疗患有甲状腺癌病人的高血钙症，其片剂于2004年首次在美国上市。其化学名为N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺盐酸盐，CAS号为364782-34-3，化学式为C₂₂H₂₂F₃N·HCl,其结构式如下所示：

盐酸西那卡塞是一种口服拟钙剂，是第一种被FDA批准的此类药物。在美国，商品名为Sensipar；在欧洲，商品名为Mimpara和Parareg。

N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺是合成盐酸西那卡塞的关键中间体，图1是现有的制备N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的方法流程图，文献Chinese Journal of Pharmaceuticals,2010,41(7):488-490中描述了N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺(图1中式1)的合成：3-(3-三氟甲基苯基)丙酸在二氯亚砜的作用下反应得到得到酰氯，再与(R)-1-(1-萘基)乙胺反应得到化合物1，收率为78％，该反应中使用了大量的二氯亚砜，会产生大量的氯化氢和二氧化硫气体，污染环境，处理这些废气会增加生产成本。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种制备N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的方法的实施方式，以期望可以解决现有技术制备N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺时会产生大量氯化氢和二氧化硫气体，增加处理废气的成本，容易造成环境污染的问题。

为解决上述的技术问题，本发明的一种实施方式采用以下技术方案：

一种制备N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的方法，它包括以下步骤：

(1)按照摩尔比1:(1.1～1.4)：(1.1～1.4)依次取3-(3-三氟甲基苯基)丙酸、亚磷酸三乙酯、2,2^’-二硫二苯并噻唑和适量有机溶剂加入四口圆底烧瓶中，室温下搅拌1～2h，然后滴加碱溶液调节pH＞7，滴加完毕后升温至20～40℃反应3h，接着冷却至室温，得到含有中间产物的溶液；

(2)另取一四口圆底烧瓶，按照(R)-1-(1-萘基)乙胺与步骤(1)所使用的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的摩尔比为1.1～1.3:1向所述四口圆底烧瓶中加入(R)-1-(1-萘基)乙胺和适量有机溶剂，加入碱溶液调节PH＞7，搅拌均匀后将步骤(1)所得的含有中间产物的溶液加入上述四口圆底烧瓶中，20～30℃下搅拌反应11～13h，然后静置分液，收集有机层，对有机层依次进行洗涤、干燥得到淡黄色固体；

(3)将所述淡黄色固体用乙酸乙酯/正己烷混合液重结晶得到白色固体，即N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺。

本发明制备方法中使用的亚磷酸三乙酯作为活化剂，可以活化酸，使中间产物的产量更高。

进一步的技术方案是：所述碱溶液为三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠和碳酸钾中的任意一种溶解于有机溶剂或水所得的溶液。

更进一步的技术方案是：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的任意一种。

优选的，步骤(1)所述碱溶液为三乙胺的二氯甲烷溶液，三乙胺和二氯甲烷的体积比为35:100。在此优选条件下，目的产物N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的产量更高。

优选的，步骤(2)所述碱溶液为氢氧化钠的水溶液，氢氧化钠和水的质量-体积比为8.8～9.0g:400mL。其中，氢氧化钠和水的质量-体积比优选8.8g：400mL。用氢氧化钠水溶液对步骤(2)进行调节，可以使得N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的产量更高。