[发明专利]噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及噁唑烷酮类化合物，并提供了它们的制备方法及其在抗血栓方面的应用。

背景技术

Xa因子是一个维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，激活后主要催化II因子(凝血酶原)向II a因子(凝血酶)转化，抑制Xa因子可以抑制凝血酶的产生。Xa因子抑制剂通过抑制Xa因子产生抗凝血作用，是一类新型抗凝剂。临床上用于治疗血栓症等心脑血管疾病。随着全球第一个口服Xa因子抑制剂利伐沙班的上市，噁唑烷酮类Xa因子抑制剂开始引人注目，其优点在于选择性高、治疗窗宽、与食物、药物相互作用小等。

利伐沙班结构中含有强的亲脂性氯噻吩片段，会降低药物的水溶性及体内非结合部分比例，提高口服生物利用度，增强药效；早期的Xa因子直接抑制剂含有碱性基团，这些基团的引入主要是为了与Xa因子的S1口袋189位天冬氨酸上裸露的羧酸以离子键相互作用而结合。我们在寻找新的噁唑烷酮类药物时，设想用亲脂性芳香醚结构替代利伐沙班的氯噻吩片段，期望找到更好的药物；用芳香基取代的哌嗪基替代氯噻吩片段，期望通过芳香基保证药物的脂溶性和口服生物利用度，通过碱性的哌嗪基团与S1口袋189位天冬氨酸上裸露的羧酸以离子键相互作用而结合，增强对Xa因子的抑制作用。根据这一设想合成了一系列噁唑烷酮类化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的具有抗凝作用的噁唑烷酮类化合物。

本发明的另一目的在于提供制备这类化合物的方法。

本发明的进一步目的在于提供上述化合物在血栓症治疗中的应用。

为解决上述问题，本发明提供如下技术方案：

通式(I)的噁唑烷酮类化合物：

其中，R₁代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。

通式(II)的噁唑烷酮类化合物

其中，R₂代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。

根据本发明，R₁优选苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-叔丁基苯基、2，4-二甲基苯基、2-异丙基-5-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲 氧基苯基、2-乙氧基苯基、1-萘基、2-萘基；R2优选4-硝基苯基、2-氟-4硝基苯基、2-硝基-4-甲氧羰基苯基、2-硝基-4-乙氧羰基苯基、2-硝基-4-丙氧羰基苯基。

优选的通式(I)化合物和通式(II)化合物包括：

(S)-2-苯氧基-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；

(S)-2-(2-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；

(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；

(S)-2-(4-溴苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；

(S)-2-(2，4-二氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；

(S)-2-(2-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；

(S)-2-(3-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；

(S)-2-(4-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；

(S)-2-(2-异丙基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；

(S)-2-(2-叔丁基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；