[发明专利]一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种富马酸西他沙星注射剂，该注射液的附加剂组分简单，却明显提高了在高温灭菌和强光照射下的稳定性，且可有效避免该制剂在存放过程中低温条件下的析出。本发明注射剂的组分包括：主药富马酸西他沙星，蛋氨酸，助溶剂选自门冬氨酸，柠檬酸以及乳酸中的一种，pH调节剂选自组氨酸，柠檬酸钠或者磷酸氢二钠中的一种，以及能够极大阻止低温析晶的抗冻剂D‑山梨醇，以及注射用水。本发明注射剂的应用形式可以为小容量注射剂，大容量输液，或者冻干粉针。在本发明注射剂的制备过程中，运用了特定的加入顺序，使得溶解主药富马酸西他沙星的助溶剂的用量尽可能减少；辅以添加的蛋氨酸和山梨醇，提高了该注射液在高温灭菌、强光照射以及低温存储时的稳定性，该注射剂的制备工艺完全能够满足工业化的生产和质量要求。

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及新的氟喹诺酮类抗菌制剂，具体地说是一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法。

背景技术

西他沙星（sitafloxacin）是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，该药对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、多种临床常见耐氟喹诺酮类菌、支原体以及衣原体等均具有较强的抗菌活性。

西他沙星的化学名是7-[4(S)-氨基-6-氮杂螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，具有下式所示的化学结构。由于该化合物的化学结构上有顺式（1R，5R）-2-氟环丙胺基团，具有良好的药动学特性，而且不良反应少

。

关于西他沙星的体外抗菌活性的研究表明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰氏阴性菌有抗菌活性，而且对革兰氏阳性菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌），厌氧菌（包括脆弱类杆菌）以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。本品组织分布广泛，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，是治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。

西他沙星水中溶解度低，需要通过助溶的办法增加溶解度；西他沙星含水溶液也不稳定，对光照和热的环境更加不稳定，含水溶液随时间推移会产生一定的降解杂质，影响制剂的毒理学特性。本申请发明人前期通过广泛的盐型筛选，获得了水溶性提高的富马酸盐型，将西他沙星在水中的溶解度由0.1mg/mL提高到1.6mg/mL。但是该浓度仍然显得偏低，不能较好满足注射剂的临床用量要求，特别是在制备小容量注射剂浓溶液或者冻干分针时，如何获得一种浓度高，稳定性好的西他沙星注射剂成为亟需解决的迫切问题。

专利CN01811696 报道了一种耐光照的西他沙星溶液的方法，其是将西他沙星溶于酸性水溶液中，加入大约0.5～1%(w/w)的氯化钠，在一定程度上避免了光解产物的发生。但是，为了满足注射剂的质量要求，终端灭菌是必须步骤，该说明书必须的高温灭菌条件一字未提。本申请发明人按照此文献方法，将该西他沙星氯化钠注射液经高温灭菌后发现，颜色转变为深黄色，有关物质总量大幅增加，pH值下降。此外，由于使用了大量盐酸来增溶西他沙星，使得该注射液的pH值必须维持在偏低的程度（约3.7～4.2），而适用于人体静脉注射液的pH值范围为4-9，因此易引起注射时的疼痛刺激，降低了病人的顺应性。