[发明专利]一种S-卡维地洛的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利用S-环氧咔唑和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺连续生产分离S-卡维地洛的方法，属于S-卡维地洛的制备技术领域。

背景技术

据WHO预计，全球每年因心脑血管疾病死亡的人数至少有1200万人，心脑血管疾病已成为人类健康的头号敌人。在2009年得全球20大畅销药物中，心脑血管疾病药物占到了6个。在全球范围内是第一大类药，约占药品总市场份额的20％；在国内心脑血管药属于第二大类药，约占全国药品销售总额的15％。卡维地洛(达利全和Coreg)自上市以来就一直表现出强劲的市场竞争力，2003年Coreg的销售收入达5.61亿美元；到2007年，Coreg的全球药品销售额突破10亿美元，排名第35位。

根据Nichols AJ(1989)报道，S-卡维地洛的β-受体阻断剂活性作用是R-卡维地洛的100倍，两者的α-受体阻断剂活性相当。根据国际相关报道(Stoschitzky K,2001)，目前最新研究发现仅S-卡维地洛具有β-受体阻断作用，而R-卡维地洛具有增强交感活性作用，通过α-受体阻断而降低血压。S-卡维地洛是卡维地洛的升级换代产品，

目前S-卡维地洛的生产方法主要是由S-环氧咔唑和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺通过胺化反应得到，该方法有着原料成本低，生产工艺简单等优点，但是该工艺存在着反应物S-环氧咔唑转化率不高，产物S-卡维地洛难以分离等问题。

若2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺与S-环氧咔唑投料摩尔比较低，则会造成S-环氧咔唑的转化率偏低。但如果加大2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的投料量，会提高S-环氧咔唑的转化率，但体系中多余的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺又会阻碍产物S-卡维地洛的结晶纯化。因此如何既保证S-环氧咔唑的高转化率，又能使得产物S-卡维地洛的更易结晶纯化，是该工艺能否适应工业化大生产的关键所在。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种S-卡维地洛的制备方法，该方法能够显著提高反应物的转化率、产物产率和产物纯度。

技术方案：为实现上述目的，本发明公开了一种S-卡维地洛的制备方法，主要包括以下步骤：

(1)将S-环氧咔唑、2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺和溶剂泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，得反应液；

(2)将上述反应液从反应釜底泵入精馏塔的中部，加热精馏，分离产物，得轻组分和重组分；

(3)上述轻组分为溶剂和未反应的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺，在塔顶冷凝，并回流进入反应釜中；

(4)上述重组分从塔底流出进入结晶釜中，加入乙酸乙酯进行重结晶，即得。

作为优选，所述步骤(1)中的溶剂为乙醇。

作为另一种优选，所述步骤(1)中S-环氧咔唑和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的摩尔配比是1:1-1:12。

作为另一种优选，所述步骤(1)中反应温度为30-80℃。

作为另一种优选，所述步骤(1)中反应时间为1-10h。

作为另一种优选，所述步骤(2)中精馏温度为90-150℃。

作为另一种优选，所述步骤(4)中重结晶的析晶温度为0-40℃。

作为另一种优选，所述步骤(4)中重结晶的析晶时间为5-30h。

技术效果：本发明通过采用“反应—精馏—结晶”一体化，实现了生成反应和分离纯化的连续耦合过程，使得反应产物连续从反应体系及时地中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，在提高S-环氧咔唑转化率的同时，又能降低多余的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺对S-卡维地洛结晶纯化的影响。反应物S-环氧咔唑的转化率大于95％，得到的反应产物S-卡维地洛的产率大于85％，化学纯度大于98％。

附图说明

图1为本发明制备方法流程图。图中标记为：1.反应物料、2.反应釜、3.泵、4.精馏塔、5.结晶釜、6.乙酸乙酯、7.产品结晶母液。

具体实施方式

实施例1

反应底物及产物定性定量检测方法为：采用Kromasil C₁₈柱(12.5cm×4.6mm×5μm)，流动相：乙腈:磷酸盐缓冲液(pH 2)(35:65)；UV检测波长240nm；流速：1.0mL/min；柱温55℃。