[发明专利]苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及血液凝固的药物的研究，具体地说本发明涉及新的苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为药物中生物活性物质的用途。

背景技术

血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。

现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容，研究表明，Ⅱa因子活性的直接抑制应该产生高效的抗凝血作用，科学研究也证明了这一点。最近报道了多种化合物如达比加群酯等可以选择性高效抑制Ⅱa，从而起到预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供了一种具有抗凝作用的新的物质。特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避免现有技术的不足，提供了具有通式（I）结构的化合物或其可药用盐。

本发明另一个目的是提供了具有通式（I）结构的化合物或其可药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的是提供了一种药物组合物，它含有通式（I）结构化合物和药学上可接受的组分和/或载体。

本发明涉及通式（I）结构的化合物具有下列结构:

 

本发明所述通式（I）的某些化合物可以互变异构形式存在，同样包含在本发明范围内。

本发明所述通式（I）的化合物药学上可接受的盐，既可药用盐，是本发明化合物与各种无机酸或各种碱性物质生成的盐，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐。

本发明所述通式（I）的化合物可以通过与水水合形成固态或液态的分子化合物，既“水合物（溶剂化物）”，如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物等。同样适用本发明化合物的盐的水合物。

本发明具有代表性的典型化合物为：

（S）-乙基-3-(2-(((4-(N-(2-氨基-4-（甲硫）丁基)脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸。

本发明所述通式（I）的化合物通过以下步骤合成：

 

通式(Ⅲ)结构的化合物与通式(Ⅳ)结构的化合物反应制备通式(Ⅱ)结构的化合物，通式(Ⅱ)结构的化合物脱保护制备通式(Ⅰ)结构的化合物，其中R的定义同上文所述。

其中，通式(Ⅲ)结构的化合物与通式(Ⅳ)结构的化合物可由商业途径获得，也可按已知方法制备其中反应溶剂是指在反应条件下惰性的有机溶剂，例如DMF、二氯甲烷、二氧六环等。

该反应可在不同压力下进行，如减压、常压或加压，优选常压下进行。该反应一般在－78℃至回流温度的温度下进行，优选0℃至回流温度的范围进行。

本发明的通式（I）的化合物或其可药用盐可以通过抑制Ⅱa而起到抗凝作用，因此可用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物或药物组合物。其中，血栓栓塞性疾病的概念对本领域人员是已知的。

本发明的通式（I）结构的化合物或其可药用盐还可用于阻止体外凝固，例如用于阻止含Ⅱa因子生物样品的凝固。