[发明专利]一种碘海醇杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种碘海醇制备过程中的杂质成分5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。 

背景技术

碘海醇(Iohexol)，属于第二代非离子型单体造影剂，商品名为“欧乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年，欧乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展，以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展，碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。 

然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与碘海醇本身的药理活性有关外，与碘海醇中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘海醇的质量及安全性。对于碘海醇杂质的合成意义重大，它可以用于碘海醇生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘海醇的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。 

欧洲药典有关碘海醇的质量标准中列出17项杂质，其中的杂质H(式1化合物)市场上没有销售，也没有公开资料报道过(式1)化合物的合成方法。对碘海醇进行质量分析必须要有合格的(式1)化合物作为对照品。通过对杂质H(式1化合物)的研究，可以进一步提高碘海醇的产品质量和用药安全。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种(式1)化合物5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。 

本发明的目的在于针对杂质对碘海醇的质量及安全性的影响，通过提供一种碘海醇杂质成分(式1)化合物的制备方法，为碘海醇的质量控制提供合格的对照品，从而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。 

本发明碘海醇杂质成分(式1)化合物的制备方法是以碘海醇为起始原料，通过加入硼氢化钠或硼氢化钾作为还原剂还原得到碘海醇杂质成分(式1)化合物粗品，再经树脂柱分离纯化得到碘海醇杂质成分(式1)化合物。 

其反应路线如下所示： 

以上本发明的制备方法中，碘海醇为已知化合物，通过市场购买或按现有出版物中已知的方法可容易地获得(US4250113，1979-08-24)。 

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤： 

第一步：(式1)化合物粗品的制备：将碘海醇在室温下加水搅拌溶解澄清，在15-35℃下滴加硼氢化钠或硼氢化钾溶液，滴加完毕后在15-35℃下反应，直至HPLC检测显示原料碘海醇小于0.1％后结束反应，用盐酸调pH至5-7，水浴减压浓缩得(式1)化合物粗品。 

第二步：提纯：将上述粗品加水溶清，将反应液倒入20倍以上体积量的分离树脂柱中，吸附0.5-2.0小时，然后用纯化水洗脱，洗脱液用HPLC检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏得到目标产物式(1)类白色固体化合物5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺。 

第一步中，硼氢化钠或硼氢化钾溶液：碘海醇＝10-60：3(V/W)，优选为30-50:3(V/W)。 

第二步中，使用了大孔吸附树脂分离，优选的使用LX-18的大孔树脂，具体操作步骤如下：用大孔吸附树脂吸附反应液，再用纯化水洗脱，HPLC跟踪检测，截取含量大于99.5％的馏份，减压蒸馏，得到式(1)化合物碘海醇杂质纯品。 

本发明的制备方法是经过筛选得到的，过程如下： 

本发明分别对反应溶剂的浓度、溶剂的用量以及大孔树脂的型号等条件进行筛选，其他反应条件同实施例1 

1、溶剂的筛选