[发明专利]一种巴洛沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种巴洛沙星的制备方法。

背景技术

巴洛沙星（Balofloxacin）是最新一代氟喹诺酮类广谱抗菌药，由日本中外制药与韩国Choongwac制药联合研究开发的新型广谱高效抗菌素，市场应用前景广阔。2002年3月最先在韩国上市，以商品名“Q-roxin”销售，临床使用的是二水合物。化学名：1-环丙基-6-氟-7-(3-甲胺基-1-呱啶基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二水合物。离子液体作为一种新型绿色反应介质，近年来获得了突飞猛进的发展,已在多种医药中间体合成中得到了应用。现有技术中巴洛沙星的合成工艺收率低，选择性差，而且大量使用甲醇、乙腈等有毒有机溶剂，不可避免地对环境造成污染。为了减小污染环境，提高反应经济性，提高合成过程的产率，人们纷纷转向基于绿色替代溶剂技术的新型合成工艺，绿色替代溶剂离子液体表现出一些独特的优势。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种产品收率高、环境污染小且有机溶剂残留少的巴洛沙星的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案，一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯的合成

向反应釜中依次加入硼酸和乙酸酐，于110-120℃搅拌反应，再加入乙酸搅拌，然后降温至80℃以下加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，于80-100℃搅拌反应完全，将反应液减压蒸馏后降至室温，将残余物倾入冰水中，继续搅拌，然后过滤，滤饼依次用水、乙醇清洗，真空干燥得到白色固体1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯；

（2）3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成

3-（对甲苯磺酰氨基）吡啶的制备

在反应釜中依次加入吡啶和对甲基苯磺酸酰氯，搅拌使溶解，再加入3-氨基吡啶恒温反应，然后将反应液倒入水中，收集得到3-（对甲苯磺酰氨基）吡啶粗产品，经体积分数为80%的乙醇重结晶得到针状晶体；

3-甲胺基吡啶的的制备

将3-（对甲苯磺酰氨基）吡啶加入到氢氧化钠溶液中，控温60℃搅拌使溶解，再加入硫酸二甲酯恒温60℃反应，调节pH≥12，过滤得固体并用蒸馏水洗涤，干燥，取上述干燥后的产品加入质量浓度为80%的硫酸溶液反应，用水稀释后再用浓氨水碱化，然后用乙醚萃取，取乙醚层并用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，对余液进行蒸馏得到3-甲胺基吡啶；

3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成

在反应釜中加入3-甲胺基吡啶、钯炭催化剂和乙醇，先充氮气排除空气，然后通入氢气，搅拌，控温180-200℃反应至压力恒定，自然降温至70℃，放空充氮气，然后放空，出料过滤，滤液加入盐酸，搅拌，过滤，干燥得3-甲胺基哌啶二盐酸盐；

（3）巴洛沙星的合成

向反应容器中加入步骤（1）得到的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯、步骤（2）得到的3-甲胺基哌啶二盐酸盐、三乙胺和离子液体，于50-60℃反应6-8h，TLC显示反应完毕，加入质量浓度为25%的氢氧化钠溶液，加热至80℃搅拌反应，TLC显示反应完毕，向反应液中加入水，搅拌用质量浓度为20%的乙酸溶液调节pH为9，继续搅拌后过滤，滤饼依次用水、乙酸乙酯清洗，真空干燥得到类白色粉末状固体，然后用体积比为1:1的乙醇/水精制得到类白色粉末状固体巴洛沙星二水物。

进一步优选，所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim]BF₄)、N-乙基吡啶四氟硼酸盐([EPy]BF₄)、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmim]PF₆)、1-羟乙基-2,3-二甲基咪唑氯盐（LOH）、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯盐（LCN）或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯盐（LOOH）。

本发明在离子液体介质中合成了新药巴洛沙星，离子液体不但起溶媒作用而且起催化作用。使用离子液体作反应介质，反应条件温和，提高了产品的收率，而且有机溶剂残留量低，产品的纯度高，符合药用标准。另外，反应结束后，离子液体能够重复使用，该合成方法为药物的绿色合成提供了一条有效的新合成途径，并表明离子液体这一绿色反应介质在药物合成中具有广阔的应用前景。

附图说明