[发明专利]一种基于亲水性酰胺类聚合物和含羧基药物的自组装体药物递送系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及亲水性酰胺类均聚物或其共聚物和含羧基药物的自组装体药物递送系统，还涉及所述自组装体药物递送系统制备方法。尤其是布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托灭酸、利克飞龙、二氟尼柳、阿司匹林、吡哌酸、那氟沙星、甲氨喋呤、4-苯基丁酸、维甲酸、吉非贝齐、氟伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸、熊去氧胆酸、石胆酸、脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸等含有羧基的药物的聚合物组装体释药系统的制备方法。

背景技术

近年来，随着组合化学、高通量筛选、高内涵筛选等技术在新药研发领域中的广泛应用，研究者们发现了大量具有生物活性的治疗性化合物。然而，多数治疗性化合物却因其较小或极小的水溶性而难以进行临床应用，因此开发有效的药物递送系统具有十分重要的意义。

微粒型缓控释系统，包含聚合物微球、聚合物-药物键合物、脂质体和聚合物组装体系统(胶束和囊泡等)，可以用来包裹、增溶、稳定并传输许多高度疏水的药物。其中，聚合物自组装体是纳米释药系统中最为广泛研究的微粒系统之一，该类纳米微粒系统被广泛用于包括小分子药物、多肽、蛋白和核酸等在内的各种药物的递送研究中。聚合物自组装体一般是指亲水或两亲性聚合物通过非共价键作用(包括疏水、静电、氢键等)自组装形成的聚合物微粒系统。有关聚合物组装体纳米递送系统的研究可以追溯到上世纪80年代。Ringsdorf等人将疏水药物环磷酰胺化学键合于两亲共聚物中形成胶束核的聚(L-赖氨酸)(PLL)段，首次提出采用聚合物胶束作为药物传输系统的想法^1,2。而后Kataoka等人通过化学键合结合物理包埋的方式制备了载有抗癌药物阿霉素的聚乙二醇-b-聚(L-天冬氨酸)(PEG-b-PAsp)胶束，其平均粒径约为50nm，并证实包埋于胶束核中的游离阿霉素具有明显的抗癌作用，从而开创了聚合物自组装体在药物递送系统中应用的先河³。总的说来，聚合物自组装体作为药物递送系统具有以下优点：(1)适用于该类载体的药物的品种多(小分子药物、大分子药物如多肽、蛋白和多聚核苷酸等)；(2)不采用化学改性，宜于物理负载药物，对药物药效无影响；(3)制备方法简单；(4)可控的药物释放；(5)一定程度的靶向释药。到目前为止，已有10个以上基于聚合物纳米组装体的抗癌药物纳米释药系统正在进行临床研究，其中涉及的抗癌药物有阿霉素、紫杉醇及喜树碱等药物^4,5。

目前，通过两亲性聚合物在选择性溶剂中的自组装是制备聚合物自组装体的主要方式。然而，这种通过疏水作用形成的组装体在负载难溶性药物时，药物与聚合物之间仅有单一的疏水作用力；使得药物在处于较高浓度时，并不能克服药物自身的分子间作用力，进而导致药物的聚集和结晶，决定了该类递送系统具有低载药量。为了保证良好的治疗效果，目前研究者通常以提高剂量的方式达到治疗目的，但这同时增加了聚合物材料的用量，使得一方面新型释药系统的成本增加，另一方面过多使用聚合物材料会直接导致毒副作用。另外，两亲性聚合物载体在构建智能响应性聚合物自组装体时，通常是通过化学键合一些特殊的环境响应性基团实现。这种方法一方面加大了制备的难度，另一方面对聚合物的化学改性会改变聚合物本身的相容性，增加了其毒副作用的风险。

本发明通过亲水性酰胺类聚合物和含羧基药物间的多重非共价键力来构建高效药物递送系统，其中涉及的非共价键力包括氢键作用、疏水作用和范德华力。通过简单的透析法既可获得高载药量的聚合物组装体微粒，并可通过对组装体表面进行化学或生物修饰而实现体内长循环性及靶向性等功能。从而解决了目前聚合物自组装体中单一疏水作用造成的低载药量问题。该法工艺简易，质量可控，批次重复性好。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于亲水性酰胺类聚合物和含羧基药物的自组装体药物递送系统。

本发明的另一目的是提供所述自组装体药物递送系统的制备方法。

为实现本发明第一目的而采用的技术方案：所述的基于亲水性酰胺类聚合物和含羧基药物的自组装体药物递送系统的特征在于：该药物递送系统由亲水性酰胺类均聚物或其共聚物和含羧基药物组成；所述含羧基药物与亲水性酰胺类均聚物或其共聚物的质量比为0.001～60∶1。