[发明专利]一种对氟苯丁酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及对氟苯丁酮的制备方法。

背景技术

对氟苯丁酮是生产抗精神病药氟哌啶醇、镇静药氟哌啶的中间体，而且也是医物合成转化中的重要中间体，应用极其广泛。目前其合成有两种方法，一种方法是以氟苯为原料，在路易斯酸的催化下，与正丁酰氯反应而得，这种方法虽简单，但是会产生邻位和间位副产物，给纯化产品带来困难；另一种方法是以对氟苯甲酸为原料，在催化剂作用下，与正丁酸在高温下缩合反应，反应完全后，再升至280℃进行脱羧，然后得到对氟苯丁酮，这种方法在高温下进行，耗能比较大，给工业化生产带来困难。

发明内容

本发明提供了一种对氟苯丁酮的制备方法，条件温和，适用于工业化生产，且收率较高。

本发明的工艺过程如下：

步骤一，将对氟苯甲酸、羰基二咪唑、N,O-二甲基羟胺盐酸盐溶解于溶剂中，加入三乙胺，室温下反应24-48小时，得到4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。

步骤二，将得到的4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺用溶剂溶解，加入正丙基氯化镁或正丙基溴化镁或正丙基锂进行反应，经纯化，得到对氟苯丁酮。

工艺路线如下：

式中，A为正丙基氯化镁或正丙基溴化镁或正丙基锂。

进一步地，步骤一中所述的对氟代苯甲酸、羰基二咪唑、N,O-二甲基羟胺及三乙胺投料摩尔比为1：1～2：1～2:1.2～2.4。

进一步地，步骤一所述溶剂为二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。

进一步地，步骤二中所述的4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺和正丙基氯化镁或正丙基溴化镁或正丙基锂投料摩尔比为1：1～1.5。

进一步地，步骤二中所述的溶剂为无水四氢呋喃或者无水乙醚。

进一步地，步骤二中所述的反应是在温度为-30～0℃下进行的。

本发明的有益效果：本发明所提供的一种对氟苯丁酮的制备方法，选用对氟苯甲酸作为反应底物，在室温或较低温度下反应，能耗小，条件温和，适用于工业化生产，且收率较高，提纯简单。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。

实施例1，步骤一，室温下，将对氟苯甲酸（50g,0.357mol,1eq）、羰基二咪唑(92.6 g,0.571mol,1.7eq)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(52.2g,0.571mol,1.7eq) 置入三口反应瓶中加入DMF（150ml）溶解，然后，慢慢加入三乙胺（100ml,0.714mol,2eq），室温下搅拌24小时以上，反应完全，向反应液中加入450 ml 稀盐酸调PH至3-5，用乙酸乙酯（200mlχ3 ） 萃取三次，合并三次萃取有机溶液，用1N 氢氧化钠水溶液洗一次有机层，然后再用水洗三次有机层，每次50mlχ3,最后盐洗，干燥，浓缩至1/5溶剂时，较低温度下加入乙醚结晶，烘干，得到4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 58g，收率为89.2%,测得纯度HPLC含量大于97%，无需进一步纯化，可直接用于下一步。

步骤二，在氮气保护下，将4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 （58g，0.317 mol,1eq）置入1000 ml三口反应瓶中，加入200ml无水四氢呋喃溶解，溶解完毕后，降温至-30～-20℃时，缓慢滴入正丙基氯化镁（2mol/L四氢呋喃溶液,190 ml,0.38 mol ,1.2eq），小心控制温度，滴入完毕，用薄板层析的方式监控反应，原料反应完毕后，立即停止，将反应液缓慢倾入冰水中并迅速地搅拌,严格控制温度在0℃以下，防止格式试剂进一步反应，造成大量副产物生成，淬灭后，加入少量硅藻土，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，每次200ml，合并有机层，用水洗一次有机层，然后用盐水洗一次，每次50 ml，然后，干燥，浓缩，将浓缩得到的液体，加入少量乙酸乙酯，然后将温度降至零度，加入乙醚，快速搅拌，待大量固体析出，抽滤，得黄色固体45.6g，收率 86.7%。