[发明专利]一种大黄酸多元醇的酯衍生物及制备抗肿瘤药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种大黄酸多元醇的酯衍生物及制备抗肿瘤药物的用途。

背景技术

大黄酸(Rhein，RH)主要来源于蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum L.)的根茎，是一种具有蒽醌骨架结构的天然产物，具有一定的类药性。研究表明RH具有抗肿瘤、防治脂肪肝(CN101327204A)及治疗慢性肾炎或慢性肾功能衰竭(CN101301284A)等作用。

但RH具有水溶性差及(或)活性不强等缺点，因此对RH进行结构修饰一直是研究的热点。研究报道RH的水溶性衍生物赖氨大黄酸(CN101255121A)、大黄酸α-氨基磷酸酯衍生物(Yao等，Synthesis and antitumor activities of novel rhein alpha-aminophosphonates conjugates.Bioorg Med Chem Lett,2014,24(2):501-507)、RH的酰胺的衍生物(Yang等，Novel rhein analogues as potential anticancer agents.ChemMedChem,2011,6(12):2294-2301)均有抗肿瘤作用。根据这些研究结果预测，某些大黄酸3-OOH的改构衍生物有很好的抗肿瘤活性。

但是对于RH的3-COOH与多元醇的酯衍生物以及其在制备抗肿瘤的药物方面目前还未见有报道。

发明内容

本发明提供了一种大黄酸多元醇的酯衍生物及其制备方法和用途。

大黄酸主要来源于蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.的根茎，水溶性差，生物利用度低，限制了其临床应用。目前已合成大黄酸衍生物在抗肿瘤方面的活性或水溶性方面都有一定的缺陷，本发明以增加其水溶性及(或)增强其抗肿瘤活性为目的，因此合成大黄酸的多元醇酯衍生物新化合物，以提高其在抗肿瘤方面的利用价值。

本发明采用如下技术方案：

本发明的大黄酸多元醇的酯衍生物为通式(Ⅰ)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物:

R为：或-CH²-CH²-CH²OH中的一种。

本发明的大黄酸多元醇的酯衍生物用于制备治疗肿瘤药物的用途；所述的肿瘤为肝癌、肺癌、鼻咽癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、结肠癌或舌癌。

本发明的大黄酸的多元醇酯的衍生物对多种肿瘤细胞均有很好的抑制效果。本发明的大黄酸的多元醇酯的衍生物及其组合物能够治疗多种肿瘤疾病，具有良好的药物应用前景。

具体实施方式

下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。

实施例11,8-二羟基-9,10-二氧代蒽-3-羧基-1(1,2-丙二醇)-酯(BEC)

将2g的大黄酸加入50mL的1,2-丙二醇，5mL浓硫酸作为催化剂，在80～100℃的水浴中搅拌，2h后终止反应。反应液加入饱和的Na₂CO₃溶液调pH＝5-6，用乙酸乙酯萃取产物，浓缩，硅胶柱层析，浓缩，真空干燥获得目标化合物。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ11.79(br.,2H),7.98(d,J＝4.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝4.5Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),5.12-5.04(m,1H),4.15(d,J＝4.5Hz,2H),3.60(d,J＝6Hz,1H),1.29(d,J＝6Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)191.02,180.53,163.74,161.43,160.99,137.67,136.62,133.58,132.89,124.67,124.23,119.47,118.63,118.55,115.87,70.63,63.94,19.74

实施例21,8-二羟基-9,10-二氧代蒽-3-羧基-1(1,3-丙二醇)-酯(DBEC)