[发明专利]一种法匹拉韦的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种法匹拉韦的合成方法。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir，1)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是日本富山化工制药公司开发的新型RNA聚合酶抑制剂，2011年3月在日本完成Ⅲ期临床试验，并提交上市申请，临床可用于治疗流感。

文献[Furuta Y. Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing both: WO,00/10569 [P]. 2003-03-02.] 用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(4)经重氮化醇解、钯催化下氨基取代及酰胺化反应制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，再经重氮化氟取代，然后在三甲基氯硅烷和碘化钠作用下去甲基化制得1，总收率仅0.44％。方法中氨基取代所用催化剂三( 二亚苄基丙酮) 二钯[Pd2(dba)3] 和(S)-(-)-2,2'- 双( 二苯膦基)-1,1'-联萘比较昂贵，且最后一步反应难以控制，收率仅有4.3％，不利于工业化生产。

文献[中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(9)]，以3-氨基吡嗪-2-甲酸(2) 为原料，经酯化、NBS 溴代制得化合物（4），化合物（4）经重氮化水解、氨水胺化得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺( 6)，再经三氯氧磷氯代、氟化钾氟代及水解得到1，总收率为21.8％。该反应路线步骤较长，收率较低，成本较高。不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供几种合成法匹拉韦所需的新的药物中间体化合物及其合成方法。

本发明的目的还在于克服现有技术的不足，提供一种操作简便、副反应少、生产成本低以及产品质量高的合成法匹拉韦的新方法。

    一种法匹拉韦即式（I）的制备方法，其合成路线如下所示：

其中包括如下步骤：

A.是以6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸,即式（II）为原料，经过羧基保护反应生成化合物（III）；

B.化合物（III）在强酸和亚硝酸盐的作用下经重氮水解反应生成化合物（IV）；

C.化合物（IV）经过苄基保护反应生成化合物（V）;

D.将化合物（V）在四丁基溴化铵和氟化钾的作用下反应生成化合物（VI）；

E.将化合物（VI）在钯碳催化加氢条件下脱苄基保护基反应得到化合物（VII）；

F.将化合物（VII）加入氨化剂进行胺化反应生成法匹拉韦(化合物I)，所述的氨化剂选自液氨、氨水、尿素、氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、磷酸二氢铵、磷酸一氢铵、甲酸铵、乙酸铵及草酸铵中的任意一种。

一种新化合物，其结构式如式(V)和式（VI）所示：

                   

   化合物(V)的制备路线如下所示：

    化合物(V)的制备方法包含如下步骤：

(1)是以6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸,即式（II）为原料，经过羧基保护反应生成化合物（III）；

(2)化合物（III）在浓硫酸和亚硝酸钠的作用下经重氮水解反应生成化合物（IV）；

(3)化合物（IV）与苄基保护试剂在碳酸钾的作用下进行苄基保护反应生成化合物（V），所述的苄基保护试剂为氯化苄或溴化苄中的一种。

进一步地，

步骤(2)中，反应温度通常为-20℃～60℃范围，优选为-10℃～25℃；

浓硫酸的使用量相对于1g合物（III），通常为0.5～10毫升，优选1～3毫升；亚硝酸钠与化合物（III）的投料摩尔比（1～10）：1；

进一步优选地，亚硝酸钠与化合物（III）的投料摩尔比（2～3）：1。

步骤(3)中，反应温度通常为10℃～66℃范围，进一步优选为50℃～66℃；

苄基保护试剂与化合物（IV）的投料摩尔比为（1～10）：1，进一步优选地，苄基保护试剂相对于化合物（IV）的投料摩尔比为（1.1～3）：1；碳酸钾的使用量相对于1摩尔化合物（IV），通常为1～10摩尔。