[发明专利]利用酯键断裂释放药物的方法

权利要求书

1.一种利用酯键断裂释放药物的方法，其特征在于：将含有不饱和羰基的药物小分子与肿瘤靶向多肽通过酯键偶联得到多肽-小分子复合物，然后利用谷胱甘肽与多肽-小分子复合物通过加成反应，导致酯键发生断裂，达到释放药物的目的。

2.根据权利要求1所述的利用酯键断裂释放药物的方法，其特征在于：所述的肿瘤靶向多肽为结肠癌肿瘤靶向多肽(TPSPFSH)、RGD多肽，所述的药物小分子为

3.根据权利要求1或2所述的利用酯键断裂释放药物的方法，其特征在于：所述的多肽具有荧光标记。

4.根据权利要求2所述的利用酯键断裂释放药物的方法，其特征在于：所述的药物小分子的制备方法包括如下步骤：

(1)将D-核糖溶于丙酮，在室温条件下向其中滴加浓硫酸并搅拌，反应完成后，混合物用碱中和，过滤并减压蒸发浓缩，得到无色糖浆化合物(1a)，其中所述的D-核糖与浓硫酸质量体积比为10：0.3g/ml；

(2)将步骤(1)制得的化合物1a溶于无水THF溶液，-78℃条件下向其中滴加乙烯基溴化镁的THF溶液，同时搅拌，将反应混合物在0℃下搅拌3小时，得到化合物(2a)，其中所述的化合物1a与乙烯基溴化镁的摩尔比为1:4～5；

(3)将化合物2a溶于CH₂Cl₂溶液中，0℃下滴加高碘酸钠水溶液，将反应混合物在室温下搅拌40分钟，制得化合物(3a)，所述化合物2a与碘酸钠的摩尔比为1:1.5；

(4)向化合物3a的甲醇溶液中，加入盐酸羟胺和碳酸氢钠，室温搅拌至反应结束，得到化合物(3b)，步骤(4)所述的化合物3a、盐酸羟胺和碳酸氢钠三者的摩尔比为0.56:3:4；

(5)向化合物3b与硅胶的甲醇的悬浮液里，滴加chloramine-T三水合物的甲醇溶液并搅拌，室温搅拌至反应结束，得到化合物(3c)，所述的chloramine-T三水合物与化合物3b的摩尔比为1.5:1；

(6)氮气保护下，将化合物3c溶于干燥二氯甲烷中，0℃下加入吡啶并逐滴加入Tf₂O，混合物室温搅拌，得到化合物(4a)，所述的化合物3c、吡啶、Tf₂O三者之间的摩尔比为5:13:11；

(7)将化合物4a在氮气保护下溶于无水二氯甲烷，然后加热回流，缓慢加入Et₃N，搅拌反应，得到化合物(4b)，所述的Et₃N添加量与化合物4a的摩尔比为1.2-1.5；

(8)氮气保护下，将化合物4b溶于无水THF中，加入SmI₂，室温搅拌得到所述的化合物SmI₂浓度为0.1M，SmI₂与化合物4b摩尔比为3：1。

5.根据权利要求4所述的利用酯键断裂释放药物的方法，其特征在于：步骤(2)所述的乙烯基溴化镁的THF溶液中乙烯基溴化镁的浓度为1M；步骤(3)所述的高碘酸钠水溶液浓度为0.65M；步骤(5)所述的硅胶的粒径为230-400目。

6.根据权利要求2所述的酯键断裂释放药物的方法，其特征在于：所述的多肽-小分子复合物的合成方法为：将溶于无水二氯甲烷中，氮气保护，0℃下加入马来酸酐的二氯甲烷溶液，缓慢加入三乙胺，室温搅拌，制备得到将溶于DMF中，0℃下加入HBTU，DIPEA搅拌，加入肿瘤靶向多肽的DMF溶液，混合物室温搅拌，得到多肽-小分子复合物。

7.根据权利要求6所述的酯键断裂释放药物的方法，其特征在于：所述的马来酸酐和三乙胺三者之间摩尔比为1:10：1,；所述的HBTU、DIPEA、肿瘤靶向多肽四者之间的摩尔比为1:1.5:3:1。