[发明专利]尼莫地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种尼莫地平的制备方法。

背景技术

尼莫地平(Nimodipine)化学名是为2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙基-(1-甲乙基)酯，属于二氢吡啶类的钙通道拮抗剂，适用于各种原因的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善。目前尼莫地平的合成工艺采用下列步骤：

A、氨酯反应：

B、环合反应

由于氨酯反应在通氨反应过程中生成水，原工艺通氨结束的反应液直接进行精馏，由于反应液中水的存在，导致高温精馏过程中逆反应进行，使得已经在通氨反应过程生成的3-氨基巴豆酸异丙酯，会在精馏过程与生成的水发生逆反应分解，致使现有工艺无论如何增加通氨量，3-氨基巴豆酸异丙酯气相色谱测定含量只能达到89～91％，无法继续提高。原工艺环合反应使用异丙醇与环己烷的混合溶剂，其中异丙醇与环己烷的体积比为1：4，3-氨基巴豆酸异丙酯滴加温度是65～70℃，反应结束需要粗品离心分离，再用精制溶剂精制得尼莫地平成品。原工艺收率较低，成品HPLC检测杂质含量为0.4～1.0％。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺收率高且杂质量少的尼莫地平的制备方法。

本发明尼莫地平的制备方法，包括氨酯反应和环合反应，其特征在于氨酯反应和环合反应的反应步骤为：

A、在氨酯反应中，通氨反应结束后，先加入无机盐对氨酯反应液除水，然后再精馏得到3-氨基巴豆酸异丙酯；

B、将所得的3-氨基巴豆酸异丙酯与2-(3-硝基苯亚甲基)-乙酰乙酸-2-甲氧基乙酯以脂肪醇作为反应溶剂进行环合反应；

其中，在氨酯反应中，无机盐为无水氯化钙、氯化钠、无水硫酸镁或硫酸钠中的一种，无机盐与氨酯反应液重量比为1:30～40。

在环合反应中，环合反应的温度为30～70℃，各组料的摩尔比为：

2-(3-硝基苯亚甲基)-乙酰乙酸-2-甲氧基乙酯：3-氨基巴豆酸异丙酯：脂肪醇＝1：1.0～1.2：5～10。其中所述的脂肪醇为C1～C3的脂肪醇。

本发明的优点在于经改进后精馏前分出水分，可以减少3-氨基巴豆酸异丙酯赶氨及精馏时的水解反应，最终能够提高3-氨基巴豆酸异丙酯的含量，气相色谱测定含量可达98％以上；3-氨基巴豆酸异丙酯含量的提高，环合反应副反应少，本工艺成品收率高，一次收率可达85～89％、质量好，溶剂可以回收套用大幅度降低原材料成本。尼莫地平成品质量大大提高，HPLC检测总杂质可由原工艺的0.4～1.0％减少到0.1～0.3％。

同时，由于3-氨基巴豆酸异丙酯含量提高和环合反应温度的降低，使得环合副反应减少，精制母液胶体量大大减少，精制母液可以顺利得到回收品，回收率可达6～8％左右，环精总收率可达92～95％。精制溶剂保持不变，依然使用异丙醇和环己烷，不会改变现有成品的晶型，异丙醇和环己烷可以实现循环套用。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1：

将64kg异丙醇和0.4kg三乙胺投入反应罐，升温至75℃，滴加双乙烯酮90kg，滴加时间1小时，控制温度80±2℃，然后90℃间保温反应3小时。降温至0℃，通氨5小时，通氨量18kg，静置保温反应3小时。加入无水氯化钙5.7kg，搅拌溶解30分钟，静止3小时分水。减压蒸馏得无色油状3-氨基巴豆酸异丙酯125kg，收率81.5％，含量98.8％。

将52kg3-氨基巴豆酸异丙酯、100kg2-(3-硝基苯亚甲基)-乙酰乙酸-2-甲氧基乙酯和105kg甲醇投入反应罐，升温至30℃，保温反应1小时，回流反应1小时，减压蒸馏甲醇至不再馏出。反应结束，加入异丙醇74kg和环已烷220kg。降温至25℃，保温结晶1小时，继续降温至20℃，离心洗涤干燥，得淡黄色尼莫地平124kg，收率86.9％，HPLC测定总杂质0.22％。

实施例2：

将65kg异丙醇和0.5kg三乙胺投入反应罐，升温至75℃，滴加双乙烯酮90kg，滴加时间2小时，控制温度80±2℃，然后95℃间保温反应3小时。降温至10℃，通氨5小时，通氨量18kg，静置保温反应3小时。加入无水硫酸镁4.3kg，搅拌溶解30分钟，静止3小时分水。减压蒸馏得无色油状3-氨基巴豆酸异丙酯126kg，收率82.2％，含量98.4％。