[发明专利]一种右兰索拉唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物制备的技术领域，具体涉及到一种右兰索拉唑的制备方法。

背景技术

兰索拉唑(lansoprazole；化学名2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑)是80年代末，由日本武田公司开发的具有抑制胃酸分泌作用的苯并咪唑类衍生物。临床试验证明该化合物具有抗溃疡活性，能够抑制胃酸分泌、保护胃黏膜，具有低毒性特点。

结构式式(Ⅰ)如下：

兰索拉唑结构式中的硫原子为手性原子，具有两个光学异构体。目前已经研究证实，在兰索拉唑消旋体的药物中，不同的对映异构具有不同的药效和毒副作用。光学纯的右兰索拉唑药效明显优于消旋体，且毒性作用低于消旋兰索拉唑(WO99/38512和WO99/38513)。已报到的右兰索拉唑制备方法如德国专利DE4035455和WO94/27988描述了一种将[(吡啶亚甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映异构体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入手性基团，使原外消旋产生立体差异，再进行分离纯化，将引入的手性基团解离，得到单一对映体的亚砜类手性化合物。申请号为200710010273.4的中国专利描述了一种使用烷氧基钛和烷氧基锆和手性氨基醇配体生成金属催化剂，制备S-兰索拉唑。上述方法中采用手性拆分方法，原料利用率低，成本较高。对映选择性氧化方法具有明显的优势，因此进一步研究对映选择性氧化的方法具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了上述的不足之处，研究设计光学纯度高，工艺操作简单，反应条件温和，适合工业化生产右兰索拉唑的方法。

为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种右兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂中，将2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑与手性配体二醇，钛酸异丙酯进行络合反应；

(2)向反应液中加入过氧化羟基异丙苯，经氧化反应后，得到单一对映异构或富含对映异构体形式的右兰索拉唑。

作为优化的一个实施例，步骤(1)的反应溶剂为四氯化碳、氯仿、甲苯或者甲基吡咯烷酮。

作为优化的一个实施例，步骤(1)的反应温度为50℃～60℃。

作为优化的一个实施例，步骤(1)的手性二醇为(S,S)-1,2-二苯基乙二醇或者2,2,5,5-四甲基-3,4-己二醇。

作为优化的一个实施例，步骤(1)中2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑：手性二醇的用量摩尔比为1:0.4～0.6。

作为优化的一个实施例，步骤(1)的2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑：钛酸异丙酯的摩尔比为1:0.2～0.3。

作为优化的一个实施例，步骤(1)的溶液中含有水，其中2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑：水的摩尔比为1:1。

作为优化的一个实施例，步骤(2)过氧化羟基异丙苯与2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑的摩尔比为1.1:1，氧化反应于0℃～10℃下反应12～16小时。

综上所述，本发明具有以下优点：

光学纯度高，杂质含量小，产物中右兰索拉唑ee值达到99.0％～99.5％，产品质量达到EP标准。反应条件温和，工艺操作简单，适合工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

实施例1：

(+)-2-[(R)3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑(右兰索拉唑)的制备