[发明专利]闭花木酮的O-(咪唑基)乙基衍生物在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物、制备方法及其用途。

背景技术

脑缺血性病是一缓慢进行的病，并有突发性事件出现的可能。单纯用扩血管药物，其作用比较有限，甚至在用药的情况下还可能发生隐性脑梗死，手术治疗是最主要的治疗方式。脑缺血疾病的诊断主要依靠病史，神经系统体验和必要的辅助检查。

造成脑缺血的病因是复杂的，归纳起来有以下几类：①颅内、外动脉狭窄或闭塞；②脑动脉栓塞；③血流动力学因素；④血液学因素等。

脑缺血性病的临床表现如下：

1.暂时脑缺血

包括短暂缺血发作(TIA)和可逆性缺血神经障碍(RIND)。前者指因暂时缺血，引起脑、视网膜和耳蜗等功能障碍，少有意识改变。症状持续数分钟，少数可持续数小时，但均在24小时内完全恢复，不留后遗症。后者的发病同TIA，只不过神经功能障碍持续大于24小时，但不超过3周。如超过3周者，则属永久性脑缺血。

2.脑梗死

常起病突然，根据病情有稳定型和进展型之分，前者指病情稳定无进展，历时24～72小时，又称完全性脑卒中。11％～13％患者起病隐匿，无临床症状和体征，仅影像学发现有缺血灶。

3.边缘型梗死

边缘区位于大脑中动脉、大脑前动脉之间和大脑中动脉与大脑后动脉分支交汇处。此外，小脑供应血管之间、基底节区、皮质下都有类似边缘区。这些区域主要由各大血管末梢支供血，最易受到缺血损害，形成从额叶到枕叶的镰形缺血灶。

4.腔隙性梗死

由小穿通动脉病损引起的脑深部微小梗死，占脑梗死的12％～25％。梗死好发于基底节区以及丘脑、脑桥、内囊和白质内，可隐匿起病、无症状或表现为神经功能障碍。意识状态和高级皮质功能不受影响。

从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。

目前对于缺血性脑损伤的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解缺血性脑损伤症状的同时具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。

本发明涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(Van Trinh Thi Thanh et al.,2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton.Volume 2011,Issue 22,pages 4108–4111,August 2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物，并对其抗缺血性脑损伤活性进行了评价，其具有抗缺血性脑损伤活性。

发明内容

本发明公开了一个闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物，其结构为：

本发明闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)可通过下面方法制备：

(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与咪唑发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)。

进一步的闭花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)的制备方法为：

(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。