[发明专利]一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种依托考昔中间体的制备方法。

背景技术

依托考昔，化学名：5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,3’-二吡啶，分子式：C₁₈H₁₅ClN₂O₂S，分子量：358.84，结构式为：

依托考昔是一种环加氧酶-2的有效的选择性抑制剂，用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征以及治疗急性痛风性关节炎。依托考昔原研是美国默沙东，在欧盟商标名Arcoxia，最早于2002年在墨西哥、英国、巴西上市，到2004年，该药在欧洲多个国家获得上市批准。依托考昔已经被监督管理部门批准在临床上用作非甾体抗炎药，其片剂2008年在中国上市。在临床剂量范围之内或更高剂量下，本品是具有口服活性的、选择性环氧化酶-2抑制剂。目前已确认了环氧化酶的两种亚型：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。COX-1参与前列腺素介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板凝集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶－2的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。

欧洲专利EP1023266B1公开的依托考昔的合成方法，是通过2，3-二取代的丙烯醛(化合物4和5)与甲基磺酰基苄基吡啶基酮(化合物3)缩合以适度收率制备依托考昔，反应方程式如下所示。其中，2,3-二氯丙烯醛(化合物4)或者3-氨基-2-氯丙烯醛(化合物5)是上述合成反应的关键中间体。

欧洲专利EP1023266B1中公开的丙烯醛衍生物2,3-二氯丙烯醛和3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，需要先制备2-氯丙二醛。中国专利98811147.0中报道的3-氨基-2-氯丙烯醛的合成方法为：2-氯丙二醛(化合物6)先与异丙醇(IPA)反应得到中间体9，中间体9在氨水中进一步反应才能得到3-氨基-2-氯丙烯醛(化合物5)，反应方程式如下所示：

Diekmann back报道(Ber.Deut.Chem.Ges.(1904)37，4638)的2-氯丙二醛的合成方法是以糠氯酸为起始原料制备2-氯丙二醛。该方法首先采用毒性强的苯胺与糠氯酸反应生成中间体7，经水解后得到中间体8，中间体8在强碱NaOH溶液中100℃下反应，先生成的是其钠盐，通过盐酸进一步的酸化得到化合物6，反应方程式如下所示。该反应采用的试剂苯胺毒性强，采用强碱高温反应，且后期用强酸盐酸酸化，生产危险系数高，不利于生产操作，且反应步骤长，收率低。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种反应条件温和、经济、简便的制备依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的方法。该方法简化工艺操作，增加了产品收率，降低了生产成本，且采用的试剂毒性小，经济环保。

本发明的技术方案是：一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征是，以糠氯酸为起始原料，糠氯酸先与对甲基苯胺反应，得到3-对甲苯胺基-2-氯丙烯醛缩对甲苯胺盐酸盐(中间体7)；中间体7在有机酸中水解得到3-对甲苯氨基-2-氯丙烯醛(中间体8)，中间体8在氨水中反应得到3-氨基-2-氯丙烯醛。

反应方程式如下：

上述糠氯酸与对甲基苯胺进行反应的反应溶剂优选为四氢呋喃。

具体步骤如下：

(1)往反应容器中加入四氢呋喃和糠氯酸，搅拌溶解，将反应体系降温至-5～0℃，再加入对甲基苯胺，搅拌1～2h；然后加入水，0～10℃下搅拌反应1～3h，抽滤、干燥得黄色中间体7；

(2)往反应容器中加入水和中间体7，升温至70～80℃，加入有机酸，升温至90～100℃，保温反应1～3h，反应完成后降温至30～40℃，保温析晶1～3h，抽滤、干燥得到中间体8；

(3)将中间体8加入氨水中，40～45℃保温反应4～6h，反应完成后用甲苯(或苯)提取杂质，水层降温至-10～0℃析晶4～5h，抽滤、干燥得化合物5。

所述步骤(1)中糠氯酸与对甲基苯胺的摩尔比1：2.0～2.5，优选1:2.2。