[发明专利]取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及作为Xa因子抑制剂的取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物，以及所述取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物在预防或治疗血栓栓塞性疾病中的用途。

背景技术

血栓栓塞性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞等，其发病率、致残率和死亡率非常高。血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理条件下，血液成分在血管内形成血栓。血栓由形成部位脱落，随血液流动过程中会部分或者全部堵塞静脉或者供血动脉，引起血管或者系统缺血，缺氧及坏死等一系列病理过程。血栓形成与心血管疾病密切相关，是威胁中老年人身体健康的重要疾病之一。

Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点。Xa因子位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化。由于凝血过程存在的生物信号放大，一个Xa因子抑制剂可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果，从而，通过抑制Xa因子可以有效的抑制凝血酶的产生和血栓的形成。因此需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞疾病。

本发明设计了一系列新的化合物，并发现这些化合物表现出优异的效果和作用。尤其是本发明提供了一种对Xa因子抑制作用更强，活性更好，潜在毒性更小的化合物。

发明内容

本发明提供的取代噁唑烷酮类化合物作为Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子。本发明化合物具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监控抗凝活性，与食物和药物相互作用小，临床使用方便等特点。

本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。

本发明提供的取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物可以用于制备治疗血栓栓塞性疾病的药物。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

其中：

R¹为羟基、氨基或C_1-6烷基；

R²为氟、氯、溴或碘；和

K为亚杂芳基。

在一实施方案中，R¹为羟基、氨基或C_1-4烷基。

在另一实施方案中，R¹为羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在另一实施方案中，K为6个原子组成的亚杂芳基。

在另一实施方案中，K为以下子结构：

在另一实施方案中，本发明所述化合物具有以下之一的结构：

其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。

另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物。

在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

另一方面，本发明还提供了一种使用本发明所述化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

在一实施方案中，本发明所述血栓栓塞性疾病为急性冠状动脉综合征、第一心肌梗塞、再发性心肌梗塞、心绞痛、短暂的局部缺血发作、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、脑动脉血栓形成、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓塞。