[发明专利]一种含有阿德福韦酯的口服固体药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有阿德福韦酯的口服固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Viral Hepatitis B，CH-B)是一种严重危害人类健康的常见病，慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国的关注。全球约有几亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者中，约有15％～40％将发展成为肝硬化，肝衰或肝癌。乙肝病毒携带者中，50％～75％为活动性病毒复制的慢性乙肝，估计5年中会从慢性乙肝发展为肝硬化的发生率为2％～20％；从代偿性肝硬化发展到肝脏失代偿为20％～23％；从代偿肝硬化发展到肝癌为6％～15％。

全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80％的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的，乙肝已成为全球第十大死亡原因。全世界几亿慢性乙肝患者有75％生活在亚太地区，而我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病人数约为120～140万，其中尤以乙型肝炎(HB)最为突出。我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达57.63％，即全国至少有6亿人感染过HBV。HBsAg阳性率9.75％，约有1.2亿人，占全球的1/3；其中约1/4将发展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。

目前有现症慢性乙肝患者2000多万人。每年有23.7万人死于乙型肝炎相关的疾病，其中有15.6万人死于肝癌。所以，全球迫在眉睫的是尽快找到一种能够降低HBV感染率和治疗慢性肝炎的药物。

阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的腺嘌呤类似物，具有较强的抗HBV作用。阿德福韦酯的化学名称为9-[2-[[双[(特戊酰氧基)甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤.其分子式为C₂₀H₃₂N₅O₈P，分子量为501.48。结构式如下：

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阿德福韦酯口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括：

(1)竞争脱氧腺苷三磷酸底物；

(2)终止病毒DNA链延长。

二磷酸阿德福韦对HBV DNA多聚酶的抑制常数为0.1mmol/L；对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。

2002年9月，美国FDA宣布，批准GILEAD公司研究、开发的治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎药物，阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，商品名HEPSERA，中文名贺维力)的片剂(规格为：10mg)上市。

2005年中国国家食品药品监督管理局批准葛兰素史克公司申请进口的阿德福韦酯片剂上市，国药准字H20050651。

贺维力片剂为素片，未包衣，所用辅料为一水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，预胶化淀粉和滑石粉。

目前国内已有阿德福韦酯片剂和硬胶囊剂上市，并且尚有很多药厂、政府部门、科研院所等机构正在进行该药的研究工作。

由于阿德福韦结构中磷原子负电荷较高的极性，不能有效地渗透胃肠道的亲脂性膜和多种组织的细胞膜，所以该药物口服无效。为了解决这个问题，将其制备成前药阿德福韦酯(二吡呋酯)，从而掩蔽原始药物分子的极性并使其口服有活性，原因是所述保护基团可首先穿过细胞膜，随后在生理条件下脱离，从而将原始有效的药物引入至靶细胞。

Starrett,Jr.等在美国专利US5663159中报道了阿德福韦的相对口服生物利用度(与其相应的绝对静脉内生物利用度相比)仅为7.8，然而发现其二酯化前药阿德福韦酯的口服生物利用度是其两倍多，即17.0。

另一方面，发现阿德福韦的单酯的口服生物利用度甚至显著小于其原始的非衍生化的化合物。