[发明专利]2-氨基-7-取代苯并噻唑类化合物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地涉及2-氨基-7-取代苯并噻唑类化合物及其制备方法与用途。

背景技术

肝病是严重威胁人类健康的疾病之一。按照病因，大致可分为感染性肝病和非感染性肝病。感染性肝病包括：乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)和丁型肝炎(HDV)、血吸虫病所导致的肝病等；非感染性肝病包括：先天性代谢缺陷(肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等)所导致的肝病、化学代谢缺陷(慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病)所导致的肝病、自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等。

据统计，肝炎是目前全世界患病面积巨大且患病人数众多的疾病之一，中国也是肝炎的高发区之一，大约超过10％的中国人被肝炎病毒感染过。

现有技术中对肝炎的防治主要以注射疫苗为主，并且乙肝疫苗已取得了较好的预防效果。但是，还没有研发出针对丙肝等其他类型肝炎的疫苗，这也导致还不能全面预防感染性肝炎。酗酒、吸烟等不良习惯、生活环境、遗传因素等因素，可使肝炎进而发展成为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌等更严重的疾病。肝炎和肝癌病人常年受病魔折磨，医疗费用奇高，目前治疗肝炎和肝癌的干扰素，白细胞介素和抗病毒药物等都所费不菲，而效果差强人意，其引发个人与社会的经济损失数以百千亿计,因此，研发新的治疗肝炎和肝纤维化的药物具有重大的意义。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种2-氨基-7-取代苯并噻唑类化合物，并进一步公开了其制备方法及用于制备治疗肝炎和肝纤维化药物的用途。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：

本发明如式(Ⅰ)所示的2-氨基-7-取代苯并噻唑类化合物：

其中，R₁选自甲基、乙基、OCH₃、CF₃、SCF₃、OH、乙酰基。

优选地，本发明上述化合物，R₁为CF₃、SCF₃、乙酰基。

本发明上述化合物的可药用盐、水合物、溶剂化物、无定型体、单晶及共晶体。

本发明上述化合物的制备方法，包括以下步骤：将0.01-0.05mmol 3-取代苯胺溶于10-20mL醋酸中，加入30-50mmol硫氰酸钾搅拌15分钟。5-15mmol溴溶于0.3-1.0mL乙酸，缓缓加入前述反应物中，水浴反应温度20-40℃，搅拌过夜，过滤，取沉淀物用10-30mL乙酸乙酯洗涤2-5次。合并滤液和洗涤液，用氨水溶液碱化后，再用50-150mL浓盐水冲洗1-4次，浓缩至20-40mL，上快速色谱，用正己烷：丙酮6:1-3:1(v/v)洗脱，收集洗脱液，挥干溶剂，得2-氨基-7-取代苯并噻唑类化合物。

优选地，本发明上述制备方法，所述氨基苯衍生物与所述硫氰酸钾、所述液溴的摩尔比为3:45:10。

优选地，本发明上述制备方法，所述溶于醋酸的3-取代苯胺的浓度为0.6-3.0mol/L。

本发明上述化合物在制备治疗肝炎或肝纤维化药物中的用途。

本发明一种治疗肝炎或肝纤维化的药物，以上述化合物为有效成分。

以本发明上述化合物为有效成分，按照常规工艺，选择性加入常规辅料制成的临床可接受的制剂。

本发明式(Ⅰ)所示的2-氨基-7-取代苯并噻唑类化合物能够显著抑制活化了的大鼠肝星状细胞胶原蛋白I型和胞外基质的合成，并调控相关合成基因和酶类的表达，对小鼠肝纤维化模型细胞外周质生成具有明显的抑制作用，可以作为抗肝炎和/或抗肝纤维化的药物；另外，本发明式(Ⅰ)所示的2-氨基-7-取代苯并噻唑类化合物的制备方法，其制备原料来源广泛、反应步骤较短、后处理简便，并且产率较高。

实验例

实验例12-氨基-7-三氟甲基巯基苯并噻唑治疗肝炎和肝纤维化的研究

1、实验方法

1.1细胞培养-大鼠肝细胞的分离和培养

含有10-15％FBS、100U/mLpenicillin和100ug/mLstreptomycin的DMEM或RPMI-1640培养液，37℃、5％CO₂培养细胞，培养液每4天更换一次。

分别利用MTT法和原位细胞凋亡(TUNEL)试剂盒检测细胞的增殖和生存/死亡率。