[发明专利]合成8‑[{1‑(3,5‑双‑(三氟甲基)苯基)‑乙氧基}‑甲基]‑8‑苯基‑1,7‑二氮杂‑螺[4.5]癸‑2‑酮化合物的方法和中间体

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2008年3月20日；申请号：200880017063.0；发明名称：同上。

相关申请的交叉参考

本申请基于并要求2007年3月22日申请的美国临时申请号60/919,666的优先权，该临时申请通过引用整体结合到本文中。

发明领域

本申请公开了一种制备8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的新方法，所述化合物具有例如作为NK-1受体拮抗剂化合物的用途，并公开了可用于合成所述化合物的中间体。

发明背景

对于本章节中或本申请的任何章节中的所有出版物、专利或专利申请的的引用或提及并不是承认这样的出版物是本发明的先有技术。

二氮杂螺癸-2-酮(例如8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，例如(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物))的制备已描述于2006年5月23日授予的美国专利号7,049,320('320专利)，该专利的公开内容通过引用整体结合到本文中。

'320专利中描述的化合物被分类为速激肽化合物，并且为神经肽神经激肽-1受体的拮抗剂(在本文称作“NK-1受体拮抗剂”)。已描述了其它NK₁受体拮抗剂及其合成，例如在Wu等人，Tetrahedron56,3043-3051(2000)；Rombouts等人，TetrahedronLetters42,7397-7399(2001)；Rogiers等人，Tetrahedron57,8971-8981(2001)及公开国际申请号WO 05/100358中所描述的那些，所述的各文献均通过引用整体结合到本文中。

“NK-1”受体拮抗剂已显示为有用的治疗剂，例如针对疼痛、炎症、偏头痛、呕吐和伤害感受的治疗。上述'320专利中公开的许多化合物中有一些新颖的二氮杂螺癸-2-酮，包括式I化合物，其可用于治疗与化疗治疗相关的恶心和呕吐(化疗诱发的恶心和呕吐，CINEE)。

在'320专利中一般依照流程I的合成方法制备式I化合物，获得8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物。

流程I

在'320专利中描述的制备式I化合物的方法以18个独立步骤由市售可得的起始物质进行(参见'320专利的43列55行至45列20行；75列55行至80列21行；90列35行至63行；和98列1行至99列24行)。在'320专利中所述方法的许多步骤中，必须在用于随后的步骤之前分离或者分离并纯化中间体化合物，为此，常使用柱层析。一般而言，在'320专利中所述的合成流程会消耗比所需百分率更大的起始化合物和中间化合物，生产了不需要的异构体。

发明目标和概述

由上可见，需要的是以下的制备8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的合成流程：反应步骤数减少，提升了转变为所需立体异构体的中间体化合物的百分率，并且提供的反应流程的可行生产规模升高到适于商业规模制备的批次量大小。

本发明有利地提供这些目标和其它目标，其在一个方面是按照流程II制备式I的8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法。

流程II

所述方法包括：

(a)使式III的保护型烯胺与硝化剂反应，以形成相应的保护型硝基-烯胺，并随后将所述产物还原为式IV的保护型哌啶；

(b)通过在钯催化剂存在下使步骤“a”的式IV的保护型哌啶与氢反应，去保护式IV的保护型哌啶，以形成式V的化合物；