[发明专利]一种利格列汀的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二肽基肽酶-4(DPP-Ⅳ)抑制剂的纯化方法，尤其涉及一种利格列汀的纯化方法。

背景技术

利拉列汀(Linagliptin)为德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物。化学命名：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，分子结构式如下：

利拉列汀于2011年5月2日经美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta。主要通过抑制DPP-Ⅳ而控制患者的血糖水平，进而用于结合饮食和运动来控制2型糖尿病人的血糖水平。

PCT申请WO2004018468公开了利格列汀的制备方法,反应式如下：

专利申请CN101048409对上述路线中Boc保护胺基哌啶进行改进，采取了其他氨基保护基，但是均采用了保护伯胺的方法，以避免位置异构体式Ⅱ杂质的产生，但是在反应过程中，由于原料氨基保护不完全或者反应过程中少量脱保护，仍然产生了部分异构体式Ⅱ杂质，该杂质结构与pKa等其他性质同利格列汀极其相似，很难通过普通结晶或成盐方式从利格列汀粗品中被除去。同时原料保护和脱保护基给工艺带来较高的成本，也容易引起其他副反应杂质。

WO2013098775简化了工艺步骤，采用不保护的氨基哌啶制备利格列汀，大大缩短了反应路线，减少了其他副反应，但同时不可避免的产生了更多的异构体式Ⅱ杂质，给纯化工作带来了更大挑战。

因此，异构体式Ⅱ杂质在利格列汀合成工艺中不可避免的产生，根据ICH指导要求(ICH指人用药物注册技术要求国际协调会)，药品一般单个杂质需要严格控制在0.1％以下，而现有技术中无有效方法除去利格列汀工艺产生的异构体式Ⅱ杂质，特别采用简化了的不保护氨基哌啶原料路线，产生了更多的异构体式Ⅱ杂质除去难度更大，WO2013098775最后只能控制在小于0.15％，这对药品杂质含量控制还远未达到标准要求。

为了解决现有技术中杂质含量过高的问题，本发明对利格列汀粗品进行后处理纯化方法，达到ICH要求，异构体式Ⅱ杂质均能有效的控制在小于0.1％。

发明内容

本发明的目的是提供一种利格列汀(式I)工艺粗品的纯化制备方法，可以有效的除去异构体式Ⅱ杂质，使其符合药用标准，含量低于0.1％。

一种利格列汀纯化工艺步骤如下：

第一步：利格列汀粗品与有机二酸在有机溶液中成盐。

其中，有机二酸(式Ⅲ)中R₁、R₂相同或者不同的任选自氢、保护或者不保护的氨基；n为0到4，优选为0到2；所述的有机二酸包括其立体对映异构体；有机二酸(式Ⅲ)还可以是L-苹果酸。

所述保护的氨基为酰胺类保护的氨基；优选为Boc保护的氨基、Cbz保护的氨基、乙酰保护的氨基。有机二酸还包括L-苹果酸、酒石酸、二苯酰基酒石酸。

其中所述的有机二酸(式Ⅲ)更优选为天门冬氨酸、N-乙酰-L谷氨酸、N-乙酰-天门冬氨酸，L-苹果酸。

其中所述的有机溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类中一种或者几种；优选甲醇、乙醇、乙酸异丙酯与四氢呋喃中的一种或者几种。

第二步：在有机溶剂中结晶分离出利格列汀相应的盐。

第三步：将分离出来的盐经过碱中和，萃取浓缩得到纯的利格列汀，异构体式Ⅱ杂质HPLC小于0.1％

所述的碱为有机碱或者无机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶；优选三乙胺；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾；优选碳酸钾、碳酸钠。

具体实施方式

下述实施例用于阐述本发明，但本发明不限于所述实施例。本发明所用试剂如未特别说明，均为市售购得直接使用。本发明所用术语中，Boc保护基表示叔丁氧羰基；Cbz保护基表示苄氧羰基

HPLC分析条件，色谱柱：Phenomenex luna C18(2)100A 4.6mm×250mm,5μm，流速：1.0mL/min，波长：225nm，柱温：30℃，流动相A：0.02mol/L KH₂PO₄溶液，磷酸调节pH至3.5，该溶液与甲醇900:100(V/V)混合，流动相B：乙腈:水:甲醇＝700:150:150(V/V)。

梯度程序如下表：

以初始流动相溶解样品。