[发明专利]一种大环多胺药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种大环多胺药物，具体为帕比司他与普乐沙福生成的辛二酰胺缩合物；本发明还涉及该大环多胺药物的制备方法。

背景技术

艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能，因此，人体易于感染各种疾病，并可发生恶性肿瘤，病死率较高。

癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。

帕比司他（结构式如下）是一种小分子的组蛋白去乙酰酶（HistoneDeacetylase,HDAC）抑制剂，能阻断癌症和与癌症发生有关的多种病理通路，降低癌细胞的存活，诱导癌细胞的凋亡，作用机制研究表明异羟肟酸为主要的活性位点。同时研究还表明，使用帕比司他可以将艾滋病毒从DNA细胞中形成的“存储库”中释放出来，使其到达细胞表面。病毒一旦来到细胞表面，人体的天然免疫系统就能在被一种“疫苗”激发的情况下将病毒杀死，从而使人体免疫系统永久清除HIV病毒成为可能。

普乐沙福（结构式如下）为CXCR4趋化因子受体抑制剂，可以显著增加人体外周血中的白细胞数量，提高人体免疫力。研究还表明，普乐沙福能有效击破胰腺癌细胞外表的保护层，让人体自身的抗体T细胞突入攻击癌变组织，其作用机理尚不清楚，该药物可能用于其他肿瘤和癌症的治疗。

我们在分析构效关系和作用机制的基础上，设计并合成了一系列化合物，在体外、体内试验中考察了这些化合物的药理活性和毒性，并与帕比司他进行比较，结果令人惊奇地发现，给药4周后裸鼠移植的CWR22前列腺癌细胞被完全清除，这可能与大环多胺端和异羟肟酸端的协同作用有关，新合成的大环多胺化合物显示了比帕比司他明显较高的活性，有望成为更强效低毒的治疗药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种高活性大环多胺药物及其制备方法。

为了实现以上目的，本发明一种如下通式的大环多胺化合物及其药学上可接受的盐：

其中，烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基，R中的一个或多个氢可被氨基取代。

“烷基”指具有一个到指定数目碳原子的直连或支链饱和烃基。例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。

“芳基”指从芳香烃去除一个或多个氢原子所衍生的有机基团。优选的芳基在芳烃中有6-12个碳原子作为环碳原子。

“芳烷基”指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被上述定义的芳基取代。

特别的，R为双羰基结构，具有如下结构：

其中R’为烷基、芳基、芳烷基、烷氨基。

更特别地，R’为己基，结构式如下：

。

上述大环多胺的制备方法，其特征在于：向辛二酰氯的溶液中，缓慢匀速且等速滴加对甲苯磺酰基保护的普乐沙福和帕比司他的溶液，反应完成后经硅胶柱层析纯化，使用HBr-HAc溶液脱保护，得到目标化合物。

以上述大环多胺化合物作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的混合物，用于治疗艾滋病、肿瘤及相关疾病的药物组合物。

本发明的大环多胺化合物，与帕比司他相比具有以下显著优势：

（1）抗艾滋病毒细胞培养试验表明，具有显著较高的抗病毒效力和选择性指数；

（2）抗肿瘤细胞培养试验表明，其抗肿瘤作用明显高于帕比司他；

（3）小鼠急性毒性试验表明，其毒性明显小于帕比司他；

（4）体内抗肿瘤试验表明，给药4周后令人惊奇地发现体内肿瘤细胞被清除。

具体实施方式

以下通过具体实施方式对本发明一种大环多胺药物及其制备方法作进一步详细说明。

本发明一种大环多胺及其制备方法，其通式化合物结构式为：