[发明专利]高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征是：该方法包括以下步骤：

步骤一，合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，具体为：

准备反应瓶，向瓶中通入氮气，取2-氯苯酚(式I)和2，4-二甲基苯硫酚(式II)按摩尔比1∶1的量加入到反应瓶中，加入一定量的乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠；室温下搅拌15～25min，升温至45～55℃，搅拌反应7～9h，TLC监测反应进程，待反应结束后，停止加热，待反应液降至室温后进行过滤，滤液水洗2～4次，取有机相，加无水硫酸钠干燥过液，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.08～0.09MPa、45～55℃蒸除溶剂，得2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯(式III)；反应式如下：

步骤二，制备沃替西汀，具体为：

取反应瓶，通入氮气，按摩尔比为1∶2∶300∶1083～1087的量分别将双(二亚苄基丙酮)钯、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应瓶中混合搅拌0.5～1.5h，加入步骤1所制备的2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，并按与2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比3∶1的量加入乙二胺加热至回流，反应2.5～3.5h，停止加热，冷却至室温，加入硅藻土搅拌15～25min，过滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通入氢气，按与2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比1∶10的量加入镍纳米粉，升温至45～55℃搅拌反应9～11h，TLC监测反应进程，反应结束后，停止加热，降至室温，过滤，反应液用水洗2～4次，再用30％氯化钠水溶液洗1～3次，取有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.08～0.09MPa、45～55℃蒸除溶剂，得沃替西汀(式V)；反应式如下：

步骤三，制备氢溴酸沃替西汀，具体为：

将制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，降温至18～22℃，通入氮气，缓慢滴加氢溴酸，滴加完毕后，继续搅拌析晶过夜、过滤，滤饼用0～1℃乙酸乙酯冲洗1～2次，室温下干燥4～6h，得氢溴酸沃替西汀粗品；

步骤四，纯化，具体为：

将步骤三中得到的氢溴酸沃替西汀粗品加入到反应瓶中，加入14～16倍的无水乙醇，加热至全部溶解，加入6～9％活性炭回流25～35min，热过滤，滤液中加入晶种，自然冷却至室温，过滤，固体室温下干燥4～6h，得氢溴酸沃替西汀精制品，制备工艺完毕。

2.根据权利要求1所述的高纯度氢溴酸沃替西汀的制备方法，其特征是：所述步骤一中所述乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠重量比为：150～155∶1∶3～5∶13～15。