[发明专利]一种尼达尼布杂质及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种尼达尼布杂质及其制备方法与应用。

背景技术

尼达尼布(Nintedanib)是勃林格殷格翰公司开发的一种新型口服有效的血管生成抑制剂。 尼达尼布的结构如下所示：

尼达尼布合成方法在CN100351235C和CN101883755B均有报道，合成过程中使用到中 间体N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，其中，CN101883755B说明书15至 16页公开了该中间体的合成路线如下：

发明人意外地发现，当起始物料N-甲基-4-硝基苯胺包含杂质4-硝基苯胺时，经过后续反 应，中间体N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺可能包含式Ⅴ结构式杂质。

再经过后续反应制备尼达尼布过程中，可能生成式VI结构式杂质。

该杂质在国内外尚未见有文献报道。本发明的式Ⅴ或式Ⅵ化合物可以作为杂质对照品控 制尼达尼布原料或制剂的纯度。

发明内容

本发明的一方面是提供一种新化合物(式Ⅵ化合物)。

式Ⅵ化合物结构经核磁共振谱和质谱确证，附数据说明如下。

1.质谱(MS)显示本品的[M+H]⁺峰的质核比为965，表明本品的分子量为964。

2.高分辨质谱(HRMS)显示本品[M+H]⁺峰的质荷比的实测值为965.3986，其对应的分子组 成为C₅₆H₅₃N₈O₈⁺，说明本品分子组成为C₅₆H₅₂N₈O₈。

3.¹H-NMR和¹³C-NMR

氢谱测定结果

碳谱测定结果

本发明的另一方面是提供一种式Ⅵ化合物的制备方法。

所述方法包括以下步骤：

步骤(1)：N-甲基-4-硝基苯胺与氯乙酰氯反应，生成2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙 酰胺(化合物Ⅰ)。N-甲基-4-硝基苯胺可以在选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯等有机溶剂作为反 应溶剂存在下，滴加氯乙酰氯，30℃至回流反应，通过加入正庚烷等得到化合物Ⅰ。

步骤(2)：化合物Ⅰ与对硝基苯胺反应，生成N-甲基-N-(4-硝基苯基)-2-(4-硝基苯基胺) 乙酰胺(化合物Ⅱ)。化合物Ⅰ可以在选自甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等有机溶剂作为 反应溶剂，选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶等碱及碘化钾存在下，与对硝 基苯胺在50℃至回流温度下，通过取代反应得到化合物Ⅱ。

步骤(3)：化合物Ⅱ与氯乙酰氯反应，生成2-氯-N-(2-(甲基(4-硝基苯基)胺)-2-氧代乙 基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(化合物Ⅲ)。化合物Ⅱ可以在选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯等有机 溶剂作为反应溶剂存在下，加入氯乙酰氯，30℃至回流温度下反应得到化合物Ⅲ。

步骤(4)：化合物Ⅲ与N-甲基哌嗪反应，生成N-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基 苯基)乙酰胺基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(化合物Ⅳ)。化合物Ⅲ与N-甲基哌嗪可以在选自乙酸 乙酯、乙酸异丙酯等有机溶剂作为反应溶剂存在下，30℃至80℃下反应得到化合物Ⅳ。

步骤(5)：化合物Ⅳ进行催化氢化还原反应，生成N-(4-氨基苯基)-N-(2-((4-氨基苯基)(甲 基)胺)-2-氧代乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物Ⅴ)。化合物Ⅳ可以在选自甲醇、乙醇 等溶剂下，在Pd/C或Pd(OH)2/C的催化下，与氢气在40℃至回流温度下通过氢化反应得到 化合物Ⅴ。