[发明专利]酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用

说明书

本发明公开了一种维格列汀的新合成路线，主要是以廉价易得的L‑脯氨酸为起始原料，经Boc保护，酰胺化，脱水反应，以及脱去Boc保护等步骤得到关键中间体氰基四氢吡咯，最后与金刚烷胺羧基物之间进行酰胺缩合反应，精制后得到维格列汀纯品。值得注意的是，本路线中两次用到高效的酰胺缩合剂PyBOP，使得式II化合物的羧基转变为酰胺基和最后一步缩合的反应均能够迅速高效的完成，反应时间大大缩短，降低了金刚烷胺羧基二聚物杂质的生成，方便后续的纯化和精制步骤。本发明工艺所用的原料和试剂价廉易得，成本降低，酰胺反应的效率高，杂质减少，十分符合工业化大生产的要求。

技术领域

本发明涉及药物的制备方法，特别是涉及一种维格列汀的新的合成方法。

背景技术

维格列汀（Vildagliptin），化学名为1-【2-（3-羟基金刚烷-1-基氨基）乙酰基】吡咯烷-2（S）-甲腈，是诺华公司研发的DPP-IV抑制剂，2008年获准在欧盟上市，用于治疗II型糖尿病，化学结构式如下所示。本品是一种有效且可逆的特异性DPP-IV抑制剂，通过与靶酶DPP-IV结合形成复合物，从而抑制该酶活性，并阻断DPP-IV对GLP-1的降解，在提高GLP-1浓度，促进胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素的浓度，从而降低血糖。

如果按照维格列汀各个片段最后对接的方式来划分，维格列汀的合成路线主要分为两大类：第一类的代表文献有诺华公司的WO2004092127以及Zentiva Group公司的WO2010022690专利文件。这一类方法主要是：L-脯氨酰胺既能够氯乙酰氯酰化的（S）-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，经脱水得（S）-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷，最后与3-氨基-1-金刚烷醇发生亲和取代反应制得维格列汀。这一类方法的主要问题在于最终步骤的对接反应。由于极易产生双取代吡咯烷的杂质（本文中简称杂质A），所以需要非常苛刻的控制条件。同时，如果反应不幸地产生了超出纯化限度的该双取代杂质A后，纯化操作将很难起效，且最终收率大幅降低。

第二类方法的代表为专利申请WO2011101861中公开的另一条制备维格列汀的合成路线，其与第一类方法的区别在于最后一步对接反应的位点不同，这条路线主要是使用金刚烷胺羧基物与手性氰基四氢吡咯进行酰胺缩合反应来制备维格列汀。该方法虽然在一定程度上解决了最后一步缩合反应效率不高的缺陷，但同时带来了新的技术问题：（1）WO2011101861的方法中，由脯氨酸甲酯盐酸盐制备手性氰基四氢吡咯的过程繁琐且成本高，（2）最后一步缩合反应的投料方式以及使用缩合剂选择DCC方面存在问题，致使带来如下的缺陷：a）最后一步缩合反应的转化率低，产生较多的酰脲副产物（本文中简称杂质C）；b）缩合反应中容易出现金刚烷胺羧基二聚物杂质（本文中简称杂质B）；c）反应结束后对DCC的副产物DCU的后处理十分麻烦，虽然经多次结晶纯化，但仍难以完全去除，导致产物的纯度不高，氢谱可见小杂峰残留。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用高效缩合的方式来对接维格列汀各片段，以便高收率地制得维格列汀纯品的新工艺。本发明技术方案在专利申请WO2011101861的基础上进行了大幅度的优化设计和工艺改进，解决了专利申请WO2011101861所述工艺的缺陷及问题，具有“原料价廉易得，反应时间大幅缩短，缩合效率大大提高，反应生成杂质明显减少，后处理简单”等特点，适合规模化工业生产。本发明公开的合成路线如下所示，值得注意的是：该路线中，在两处形成酰胺的缩合反应时，申请人采用高效的酰胺缩合剂PyBOP，即：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，可以大幅提高两处反应的转化率，降低了相应步骤的杂质产生。

PyBOP作为1-羟基苯并三唑HOBT的衍生物，结构如附图1所示。它是一种很强的酰胺缩合剂，在多肽合成中具有高反应活性，可以提高反应速率，并且不会产生有毒的副产物如六甲基氨基磷酸酯（HMPA）等。