[发明专利]一种抗菌药物系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及纳米生物材料和药物制剂技术领域，尤其涉及一种装载盐酸左氧氟沙星的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法。

背景技术

左氧氟沙星是第三代喹诺酮类抗菌药物的典型代表，具有广谱的抗菌作用，抗菌效果突出。该药物对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性；对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰氏阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用。作为左氧氟沙星的盐酸盐形式，盐酸左氧氟沙星相比前者有更为优异的水溶性和更高的体内生物利用度，因此在临床上也得到了更为广泛的应用。虽然盐酸左氧氟沙星的抗菌活性较高，治疗效果显著，但在生物体内的药物分布及毒副作用仍不可忽视，如直接服用可能出现肠胃道和中枢神经系统的不良反应，近年来引起了相关研究人员的重视。

随着纳米医药及纳米生物技术的迅速发展，纳米载药系统作为一种具有光明应用前景的给药工具受到了广泛的关注。通过物理吸附、化学偶联等方式，可将药物分子装载于纳米载体的内部或外表面，从而构成纳米尺度的释药平台。纳米载药系统不仅可以改善药代动力学和体内分布、进一步提高药物的生物利用度，而且可以控制药物的释放速度、减轻或避免药物的毒副作用，提升药物的治疗效果和生物安全性。

自从2001年Vallet-Regí等人(Chem.Mater.，13卷，308页，2001年)首次报道了将介孔二氧化硅材料用作抗炎药物布洛芬的缓释载体，这种具有长程有序介孔孔道结构、均一可调孔径、高比表面积、较大孔容积等特点的无机多孔材料引起了人们将其用于药物传输系统的兴趣。同时，Cai等人(Chem.Mater.，13卷，258页，2001年)成功合成了纳米尺度的介孔二氧化硅纳米颗粒，使其在纳米生物医药领域的研究与应用呈现了爆发性的增长。介孔二氧化硅纳米颗粒具有巨大的比表面积和孔容积，孔道内外所拥有的丰富硅羟基易于进行化学基团修饰和改性，可针对不同的客体药物分子进行特殊的作用位点设计，同时该种纳米载体具有良好的生物相容性和体内可降解特性，近年来被广泛地作为药物载体进行纳米药物控释平台的设计。

最近，Qi等人(ACS Appl.Mater.Interfaces，5卷，10874页，2013年)公开报道了利用介孔二氧化硅纳米颗粒装载抗生素药物万古霉素的研究工作，他们在颗粒外表面修饰氨基后，利用药物分子的羧基与其发生化学偶联反应，成功地将万古霉素接枝在了外表面。但是，该工作并没有充分利用介孔二氧化硅纳米颗粒丰富的孔道结构，并且药物接枝在外表面容易受到体内复杂环境的影响失去活性，纳米载体并未对药物充分起到保护作用。Cicuéndez等人(Eur.J.Pharm.Biopharm.，84卷，115页，2013年)尝试分别利用浸提法和表面活性剂助导的一步合成法成功地将左氧氟沙星药物分子装载于介孔二氧化硅材料的孔道中，然而孔道内表面因为没有进行特定的作用位点修饰，因而药物装载量较低，最大仅为35.2μg/mg，限制了该体系的实际应用。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种抗菌药物系统及其制备方法。所述抗菌药物系统以磷酸根修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒为载体，以盐酸左氧氟沙星为有效抗菌药物成分，所述盐酸左氧氟沙星的装载量为0～190μg/mg，所述的磷酸根修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒粒径为50～150nm，介孔孔径为2～4nm。

本发明还提供了上述抗菌药物系统的制备方法，具体包括以下步骤：

步骤一：将十六烷基三甲基溴化铵、去离子水、氢氧化钠在在70℃条件下加热搅拌后，加入正硅酸四乙酯，搅拌1min，加入乙酸乙酯，搅拌30s后停止，得到乳白色的溶液a，所述正硅酸四乙酯、乙酸乙酯、十六烷基三甲基溴化铵、去离子水、氢氧化钠的摩尔比为1：2.281：0.1205：1239：0.3125。

步骤二：将溶液a在70℃条件下老化5～15min后，加入3-(三羟基硅基)丙甲基磷酸酯单钠盐，继续在70℃条件下老化60～180min，得到含有产物的溶液b，所述3-(三羟基硅基)丙甲基磷酸酯单钠盐与所述正硅酸四乙酯的摩尔比为0～0.01786：1。

步骤三：将溶液b离心分离，得到白色沉淀，将所述白色沉淀用离子交换法去除模板后，得到磷酸根修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒。