[发明专利]一种阿伐那非重要中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及阿伐那非，具体涉及一种阿伐那非重要中间体的制备方法。

背景技术：

3-氯-4-甲氧基苄胺是治疗ED药物avanafil的重要中间体，伴随治疗ED新药avanafil于2012年4月在美国上市，其应用前景受到很大的关注。

目前，关于3-氯-4-甲氧基苄胺的合成方法相关报道主要有：

1)文献JournalofMedicinalChemistry；vol.31；nb.10；(1988)；p.1941-1946公开的以对甲氧基苄胺为原料，乙酸作反应溶剂，经氯气氯化制得其合成路线如下：

从上述合成路线中可以看出，氯化反应采用氯气，在大规模生产中，对工厂人员的操作和安全性要求较高，且得到3-氯-4-甲氧基苄胺收率低。在专利WO2005066139中，以磺酰氯替代氯气，安全性有较大改善。

2)文献JournalofMedicinalChemistry；vol.41；nb.18；(1998)；p.3367-3372公开的以对甲氧基苯甲醛为原料，经磺酰氯氯化、与甲酸和甲酰胺的Leuchart反应，最后采用盐酸水解制得。其合成路线如下：

从上述合成路线中可以看出，Leuchart反应的反应温度130℃，对反应设备要求很高，且收率不高。

综上所述，目前公开的文献中报道的合成3-氯-4-甲氧基苄胺的工艺中，反应条件苛刻，设备要求比较高，而且对操作人员的健康危害大。

发明内容：

为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种阿伐那非重要中间体的制备方法，该方法制备3-氯-4-甲氧基苄胺，反应条件温和，收率高，对操作人员健康危害小。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

一种阿伐那非重要中间体的制备方法，所述重要中间体为3-氯-4-甲氧基苄胺，其特征在于，采用以下路线：

本发明中制备方法以3-氯-4-甲氧基苄醇为起始原料，在有机溶剂和氯代试剂的作用下氯代制得3-氯-4-甲氧基苄氯(化合物I)。

上述有机溶剂选自选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种组合，优先选用二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。氯代试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、五氯化磷、三氯化磷中的一种，优先选用三氯氧磷或氯化亚砜。氯代反应温度20～80℃，优选反应温度35～45℃；

制得的3-氯-4-甲氧基苄氯(化合物I)再与乌洛托品在有机醇溶剂中制得化合物II。上述有机醇溶剂选自正丁醇、仲丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种组合，优先选用正丁醇、仲丁醇、乙醇中的一种。成季铵盐反应温度0～80℃，优选反应温度60～80℃。

化合物II在酸的作用下水解，调碱，蒸馏得目标化合物3-氯-4-甲氧基苄胺。

上述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、冰醋酸中的一种或几种组合，优先选用盐酸、硫酸、磷酸中的一种。上述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂中的一种或几种组合，优先选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠中的一种。

上述水解反应温度0～80℃，优选反应温度40～50℃。

技术效果：

本发明以3-氯-4-甲氧基苄醇为起始原料，在有机溶剂和氯代试剂的作用下氯代制得3-氯-4-甲氧基苄氯，与乌洛托品成季铵盐，接着水解制得3-氯-4-甲氧基苄胺，原料价廉易得，工艺路线短，反应条件温和，设备要求低，对操作人员的健康危害小，符合绿色化学理念。本发明收率高达74％～82％，纯度在99％以上，终产物中化合物I的含量低于0.1％，产品纯度高，适合工业化生产。

具体实施方式：

以下实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以做出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权利要求书所限定的范围。本发明所用原料均为市售产品，如无特别注明，均为市售购买化学纯或分析纯。

实施例13-氯-4-甲氧基苄氯的制备(化合物I)