[发明专利]N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法,属于化学合成技术领域。

背景技术

N-氨基哌啶盐酸盐又名1-氨基哌啶盐酸盐，N-氨基哌啶盐酸盐主要用于减肥药利莫那班的合成。利莫那班(Rimonabant)是一种新型减肥药，是由Sanofi-Aventis(原Sanofi-Synthelabo)公司开发，针对人体大麻类受体用于肥胖治疗的的药物。利莫那班是一种大麻受体拮抗剂，具有阻断CB1受体的作用，该受体是内大麻系统(EC)的一部分。EC系统的过度激活还可以作用在周围组织，使得脂肪在脂肪细胞中大量堆积，从而增加体重。利莫那班可以抑制过度兴奋的EC系统；利莫那班还有助于戒烟，并且可以预防戒烟后的体重增加。这些有益作用，可以改善心血管危险因素，尤其有助于代谢综合征的控制。

目前国内外对N-氨基哌啶盐酸盐研究主要有以下合成方法：

冯润良等人通过哌啶与亚硝酸钠-盐酸进行亚硝化反应，合成N-亚硝基哌啶，然后用三氯化钛还原N-亚硝基哌啶得到N-氨基哌啶，最后与盐酸成盐得到N-氨基哌啶盐酸盐。

张鹏志等合成方法与上述方法类似，不同之处是哌啶先以草酸-亚硝酸钠进行亚硝化反应得到N-亚硝基哌啶，后续合成方法与上述方法一致。

孙飘扬等人用哌啶与亚硝酸钠-醋酸合成N-亚硝基哌啶，然后用四氢铝锂还原，在碱性条件下合成N-氨基哌啶，最后与盐酸成盐得到N-氨基哌啶盐酸盐。

高巍等也用到亚硝化，还原，酸化制得N-氨基哌啶盐酸盐的方法，还原剂用到四氢铝锂、铁屑-浓盐酸体系。

Youichi Hasegawa等通过1,5-戊二醇与盐酸肼在无机酸存在的条件下，反应得到N-氨基哌啶盐酸盐。该方法反应时间长，需要较高的温度和压力。

E.P.Levanova等在研究1,5二溴戊烷为原料与K₂Te反应时，发现在在碱性条件下，与过量水合肼反应生成N-氨基哌啶，该方法收率低。

以上方法主要是通过哌啶亚硝化生成中间体N-亚硝基化合物，再经还原合成N-氨基哌啶。该类方法中间体N-亚硝基化合物毒性大，是强致癌物质；同时使用价格昂贵的还原剂还原中间体N-亚硝基化合物，反应时间长。其他方法使用价格高、毒性大的水合肼，而且反应选择性较差，产率较低，反应时间长，且需要较高的温度和压力。

发明内容

本发明的目的在于针对以上N-氨基哌啶合成存在的问题，而提供一种N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，以哌啶和尿素为原料合成N-甲酰胺哌啶，经氯代、霍夫曼重排反应得到目标产物，原料易得，操作简单，收率高，具有重要应用价值。

本发明采取的技术方案为：

N-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，包括步骤如下：

(1)将哌啶与尿素混合，在100-120℃加热回流反应2-8小时，得N-甲酰胺哌啶；

(2)将溶解的N-甲酰胺哌啶在0-20℃条件下，通氯气反应1-2.5小时，然后在碱性条件下霍夫曼重排反应得N-氨基哌啶，N-氨基哌啶与浓盐酸反应即得到N-氨基哌啶盐酸盐。

上述制备方法中，步骤(1)所述的哌啶与尿素的摩尔比优选1:1.1。

步骤(2)中N-甲酰胺哌啶溶解到乙醇与水的混合溶剂中，乙醇与水的体积比优选1:1-4。N-甲酰胺哌啶与氯气的摩尔比为1:1-1.5；所述的碱性条件为滴加质量浓度10％-20％的氢氧化钠溶液，N-甲酰胺哌啶与氢氧化钠的摩尔比优选1:2-6。霍夫曼重排反应的时间1-2小时；所述的浓盐酸的用量为调至pH在2-3。

步骤(2)所述的N-氨基哌啶与浓盐酸反应后，除水，用乙醇/乙酸乙酯溶液重结晶。

具体路线反应如图1所示。

本发明与现有技术相比，有以下优点：

(1)以尿素为原料，价格低且易得，不使用水合肼等高毒性化合物，合成过程不生成强致癌性的亚硝基化合物；

(2)反应条件温和，操作简单，后处理简便，收率高，具有重要应用价值。

附图说明

图1为本发明反应的路线图；

图2为实施例1制得的N-甲酰胺哌啶的质谱图；

图3为实施例2制得的N-氨基哌啶盐酸盐的¹HNMR图。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步说明。

实施例1

N-甲酰胺哌啶的制备