[发明专利]一种治疗肿瘤的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及食品和医药化学领域。更尤其涉及一种可作为作为蛋白激酶特别是Raf-1的抑制剂的化合物。本发明化合物可用于治疗各种紊乱和疾病，特别是与蛋白激酶相关的疾病，如癌症、心肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎（HCV）等。

背景技术

肿瘤的产生、生长和代谢的许多过程是由激活的酪氨酸激酶引发的细胞信号通路所调节。RAS（一种原癌基因，因首先发现于大鼠肉瘤病毒而得名）能对下游的几个受体酪氨酸激酶（RTKs）进行调节。RAS细胞信号通路的激活是人类癌细胞生长的关键步骤。RAS通道的激活过程是通过RAS致癌基因的变异的激活导致的，或者下游的RAS的影响因素造成的。RAS的激活也可以由不同的酪氨酸激酶的过度表达来实现。这些酪氨酸激酶的受体包括上皮生长因子受体（EGFR）、血小板源生长因子受体（PDGFR）和血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）。

大多数人类的肿瘤不仅由RAS变异产生，还由于RAS信息传播通路被激活，使得癌细胞得以繁殖和存活而产生。RAS可以调控某些能让细胞变异的RAF/MEK/ERK通路。RAF激酶是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，这些激酶能在RAS的下游通路中起作用。RAS将RAF配置在细胞膜上，在此，RAF引起激酶有丝分裂，最终通过转录因子的磷酸化来实现基因表达。这些对肿瘤细胞的繁殖和产生起到重要的作用。RAF激酶由A-RAF, B-RAF和Raf-1 (c-Raf)组成。这些激酶在从RAS到下游激酶的信号传导过程中起到关键作用。下游激酶包括MAPK、ERK、 (MEK)-1/2 和ERK-1/2。据报道，70%的恶性黑素瘤，33%的甲状腺乳头状癌是由B-RAF激酶诱导生成，但它对其它癌症的诱导几率较低。B-RAF的V599E的变异形式可以激活体外的人的黑素瘤细胞的RAF/MEK/ERK通路，阻止黑素瘤细胞软琼脂生长，但是对V599E B-RAF的RNA无作用。此外，在V599E BRAF的诱导下黑素细胞的传递激活了MAPK通路。最近的研究证明，Raf-1和B-RAF参与内皮细胞凋亡，因此血管新生对肿瘤的生长和代谢非常重要。选择性地输送变异的Raf-1激酶到血管里能够诱导内皮细胞死亡，从而阻止血管新生，导致肿瘤细胞死亡。老鼠在缺乏B-RAF 和 Raf-1的情况下，在胚胎形成过程中死亡，其部分原因是大量缺失新生血管，使得内皮细胞凋亡。在人体肿瘤细胞的异体移植模型中，Raf-1的抑制剂可以抑制细胞繁殖和肿瘤生长。

当归，拉丁文名：Radix Angelicae Sinensis，别名干归、马尾当归、秦哪、马尾归、云归、西当归、岷当归、金当归、当归身、涵归尾、土当归多年生草本植物，在中国分布于甘肃、云南、四川、青海、陕西、湖南、湖北、贵州等地，各地均有栽培。当归的根可入药，是最常用的中药之一。当归根含挥发油和非挥发性成分．挥发油中的中性油成分有：亚丁基苯酞（Butylidene phthalide）、β-蒎烯（β-Pinene）、α-蒎烯、莰烯（Camphene）、对聚伞花素（p-Cymene）、β-水芹烯（β-Phellandrene）、月桂烯（Myrcene）、别罗勒烯（Allo-ocimene）、6-正丁基-环庚二烯-1,4（6-n-butyl-cycloheptadiene-1,4）、2-甲基-十二烷-5-酮（2-Methyl-dod ecane-5-one）、苯乙酮（Acetophenone）、β-甜没药烯（β-Bisabolene）、异菖蒲烯（Isoacroraene）、菖蒲二烯（Acoradiene）、花侧柏烯（Chamigrene）、α-雪松烯（α-Cedrene）、藁本内酯（Ligustilide）、正丁基四氢化酜内酯（n-Butyl-tetrahydrophthalide）、正丁基酜内酯（n-Butyl-phthalide）、正丁烯酜内酯（n-Buty- lidene phthalide）、正十二

烷醇（Dodecanol）、佛手柑内酯（Bergapten）等。尚含其他成分， 如：豆甾醇（Stigmasterol）、谷甾醇（Sitosterol）、豆甾醇-D-葡萄糖甙（Stigma- sterol-D-glucoside）、十四醇-1（Tetradecanol-1）、钩吻萤光素（Scopletin）等。此外， 还含有蔗糖（Sucrose）、果糖（Fructose）、葡萄糖（Glucose）；维生素A、维生素B12、维生素E；17 种氨基酸以及钠、钾、钙、镁等20余种无机元素。