[发明专利]双吲哚马来酰亚胺衍生物在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及双吲哚马来酰亚胺衍生物(Bisindolylmaleimide)在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用。

背景技术

肿瘤是一类多基因改变、多阶段发生、多因素参与的复杂性疾病。世界卫生组织(WHO)《全球癌症报告2014》称2012年全世界癌症病例新增1400万，其中约820万人死亡。新增癌症病例约50％出现在亚洲，其中大部分在中国。中国癌症患者新增307万，死亡约220万，分别占全球总量的21.9％和26.8％。该报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，在2025年将增至1900万人。因此对肿瘤治疗问题的研究解决无论在社会问题还是科学问题上的重要性不言而喻。目前，癌症的治疗手段主要有外科手术治疗、放疗和化疗三种。其中，化疗药物又可分为以下类别：烷基化药物、抗代谢药物、细胞骨架解聚剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、脱乙酰酶抑制剂以及细胞毒素抗体等。由于现有抗肿瘤药物引起抗药性、疗效不足以及疗效具有片面性等原因，开发新的化疗药物正在成为一个新的研究热点。以慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,简称CML)为例。慢性粒细胞白血病是由于染色体易位形成BCR-ABL融合蛋白而引起的，这种融合蛋白具有持续激活酪氨酸激酶的活性。伊马替尼是一种ABL激酶抑制剂，起初在治疗慢性粒细胞白血病方面具有很好的疗效，然而后来许多慢性粒细胞白血病患者对该药产生了抗药性，这是由于BCR-ABL融合蛋白突变T315I(即蛋白链上的第315位苏氨酸突变为异亮氨酸)影响伊马替尼与作用位点的结合而造成的。大部分抗伊马替尼的BCR-ABL突变病人对第二代药物尼罗替尼和达沙替尼药物治疗敏感，然而却不包括T315I突变。因此，需要能够克服抗药性治疗慢性粒细胞白血病的新药。

发明内容

本发明目的在于提供双吲哚马来酰亚胺衍生物在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用。

本发明目的通过以下的技术方案实现：

双吲哚马来酰亚胺衍生物在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用。

所述的药物是BCR-ABL阳性细胞增殖的抑制剂。

所述的药物是BCR-ABL阳性细胞死亡的诱导剂。

所述双吲哚马来酰亚胺衍生物选自双吲哚马来酰亚胺I、双吲哚马来酰亚胺II、双吲哚马来酰亚胺III、双吲哚马来酰亚胺IV、双吲哚马来酰亚胺V、双吲哚马来酰亚胺VI、双吲哚马来酰亚胺VII、双吲哚马来酰亚胺VIII、双吲哚马来酰亚胺IX、双吲哚马来酰亚胺X或双吲哚马来酰亚胺XI的至少一种。

所述双吲哚马来酰亚胺I的化学结构式为：

所述双吲哚马来酰亚胺II的化学结构式为：

所述双吲哚马来酰亚胺III的化学结构式为：

所述双吲哚马来酰亚胺IV的化学结构式为：

所述双吲哚马来酰亚胺V的化学结构式为：

所述双吲哚马来酰亚胺VI的化学结构式为：

所述双吲哚马来酰亚胺VII的化学结构式为：

所述双吲哚马来酰亚胺VIII的化学结构式为：

所述双吲哚马来酰亚胺IX的化学结构式为：

所述双吲哚马来酰亚胺X的化学结构式为：

所述双吲哚马来酰亚胺XI的化学结构式为：

与现有技术相比，本发明有以下有益效果：

1、双吲哚马来酰亚胺衍生物通过引起DNA损伤激活抑癌基因p53，导致细胞周期停滞在G2/M期，通过抑制BCR-ABL的下游成瘾依赖的Raf-Erk通路，从而抑制拓扑异构酶活性并增强细胞对双吲哚马来酰亚胺衍生物的敏感性来达到治疗BCR-ABL阳性白血病的目的；

2、双吲哚马来酰亚胺衍生物通过抑制Raf-Erk信号通路使包括T315I突变在内的带有BCR-ABL细胞对其细胞毒性敏感，而对原代MEF细胞仅表现出较轻微的毒性。

附图说明

图1为实施例1中Western blot分析的示意图；

图2为实施例2中Bisindolylmaleimide IX抑制拓扑异构酶的活性实验示意图；

图3为实施例2中Bisindolylmaleimide IX等物质的拓扑异构酶抑制剂活性实验的示意图；