[发明专利]异维A酸的新晶型及其制备方法与应用

说明书

 

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及异维A酸的晶型制备工艺及应用。

背景技术

异维A酸（分子式如Ⅰ所示），其属于维甲酸类药物，适用于重度难治性结节性痤疮（结节性痤疮，即直径≥5mm的炎性损害，结节可能化脓或出血）。亦可用于毛发红糠疹、痤疮、红糠疹、皮肤科等疾病。

目前， US4556518、US6177579等文献报道了异维A酸的制备方法，其中文献US4556518报道的是用β-紫罗兰酮为原料，经4步反应得到异维A酸原料，反应式如下：

另外，文献US6177579报道了β-紫罗兰酮为原料，经3步反应得到异维A酸原料药的方法，反应式如下：

    

其它异维A酸原料药的制备方法均是基于上述两篇专利技术的改进技术。虽然，异维A酸原料药的制备方法非常成熟，但是，关于异维A酸晶型改造的文献却从未有过报道。众所周知，物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。所以，异维A酸原料药的晶型改造技术意义重大。

本发明就是关于US4556518专利技术和US6177579专利技术的后续改进，具体改进为采用特定溶剂精制异维A酸原料药获得特定晶型（命名为晶型A）。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种异维A酸的新晶型，其稳定性好。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

异维A酸的晶型A，所述晶型A的晶体进行X-ray粉末衍射,以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：5.80±0.2，10.52±0.2，11.46±0.2，11.87±0.2，12.56±0.2，15.83±0.2，16.49±0.2，18.11±0.2，19.70±0.2，20.24±0.2，21.68±0.2，24.83±0.2，25.40±0.2，26.94±0.2，28.62±0.2，30.87±0.2。

上述光谱图是通过如下条件制得的：

实验仪器名称：荷兰帕纳科公司锐影X射线衍射仪；测试样品形状：粉末；实验条件：CuKα辐射、管电压40kV、管电流40mA；测试温度：室温；测试角度：0-60度；扫描步长：0.02度；扫描速度：3°/min；扫描模式：选theta/2theta联动即可。

进一步，所述的异维A酸的晶型A的所述衍射峰位置2θ按I/I_O的值由大至小依次为：15.83±0.2，18.11±0.2，16.49±0.2，24.83±0.2， 20.24±0.2；或参见实施例表1。

进一步，所述的异维A酸的晶型A的所述衍射峰位置2θ按I/I_O的值由大至小依次为：15.83±0.2，18.11±0.2，16.49±0.2，24.83±0.2， 20.24±0.2，10.52±0.2，12.56±0.2，26.94±0.2，25.40±0.2，19.70±0.2；或参见实施例表1。

作为本领域技术人员，在X-ray粉末衍射图谱中，例举所述晶型A强度位列前5-10的衍射峰具有误差范围内的相同的峰位置和峰强度，即可代表所述晶型A的指纹。

所述晶型A的X-ray粉末衍射如图1。

本发明的目的之二在于提供一种晶型A的制备方法，所述方法结晶条件简单，适用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

异维A酸的晶型A的制备方法，所述A晶型的X-ray粉末衍射光谱特征参数如图1所示，是按照以下方式制备的：

A 溶解

将异维A酸原料用有机醇溶解，得异维A酸有机醇溶液；

B 析晶

将步骤A所得的异维A酸有机醇溶液利用温差法进行析晶，固液分离并干燥固体，得到异维A酸的晶型A。

作为优选的所述制备方法，在步骤A中，溶解时，溶解温度为50-70℃。

作为优选的所述制备方法，在步骤A中，所述有机醇为甲醇、乙醇和丁醇中的一种或多种混合，所述溶解过程中伴随搅拌。