[发明专利]膜联蛋白A2在制备调节PTH作用的药物上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及膜联蛋白A2在制备调节甲状旁腺激素（PTH）作用的药物上的应用，并可进一步通过膜联蛋白A2双向调节PTH对碱性磷酸酶（ALP）活性的影响。该双向调节作用至少可被用于治疗包括骨质疏松的骨病的药物。

背景技术

以骨质疏松类的骨病为例，原发性骨质疏松症，是指随年龄的增加（或妇女绝经后），骨基质和骨矿物质等比例的减少，骨组织显微结构发生改变，正常负荷发生变化，骨脆性增加，导致易发生自发性骨折或轻微损伤时即发生骨折的情况。骨质疏松的发生是破骨细胞（osteoclast, OC）的骨吸收作用与成骨细胞（osteoblast, OB）的骨形成作用失衡的结果，并由此引发骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统的代谢性疾病。随着社会的老龄化，骨质疏松已成为影响老年人生活质量的一种全球性的卫生保健问题，且发病率在各国均呈现升高的趋势。

对骨质疏松治疗的目的，是减少骨丢失，防止骨折的发生。目前治疗骨质疏松的药物主要分为两大类，即骨吸收抑制剂和骨形成促进剂。

常用的骨吸收抑制剂，可包括有二磷酸盐、雌激素、雌激素受体拮抗剂、降钙素、活性维生素D等。有研究表明雌激素受体拮抗剂可降低骨折发病率约50%，但其只降低了脊椎骨骨折的发病率，并没有减低周边骨的骨折几率。这些药物都可以通过抑制骨吸收来增加骨量，但是当骨量增加到一定程度时，就不能再有效地维护骨骼的细微结构，起不到降低骨折危险的作用。而且，这些药物并不增加骨小梁的宽度，而是通过骨单位的重塑及再矿化增加骨密度，即，其只能对骨质疏松症起到预防和缓解的作用，而不能从根本上治疗。

常用的骨形成促进剂，可包括有氟化物、甲状旁腺激素多肽片段、胰岛素样生长因子、雄性激素及蛋白同化激素等。其主要通过刺激成骨细胞的生殖和分化、提高骨小梁的密度、抑制骨小梁的减少等来起作用。实践显示，其虽能显著提高骨量，但治疗效果也并不理想，并不能有效降低骨折的发生。

此外，已有研究表明，PTH（甲状旁腺激素）对骨代谢可具有骨吸收和骨形成的双重生物学作用。这种特性使得其在用药方式不同时可呈现出不同的效果。特别是其在成骨方面的应用被提出后，经大量的前期动物实验和临床研究，目前已被FDA批准用于临床治疗骨质疏松。

PTH是由甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素，由84个氨基酸组成，其主要功能是调节脊椎动物体内钙和磷的代谢，可促使血钙水平升高和血磷水平下降。PTH受体主要存在于骨细胞和肾脏。PTH在成熟骨组织中能够促进骨生长或填充破骨细胞产生的陷窝，注射入人体后可以使骨髓基质中的骨髓成骨细胞前体成熟，并集聚在骨表面发挥成骨作用。PTH同时还能抵御骨细胞的初始凋亡，使每一次骨重建周期的净骨量增加，因而可减少骨折发生率、增加骨盐量，其这种效果是在使用上述骨吸收抑制剂时所看不到的，说明它在提高骨代谢周期的同时，起到了促进骨形成、增加骨量、提高骨强度的作用。小剂量间歇性方式用药，PTH可刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor, IGF），促进胶原和肌质生成，有助于成骨。大量体内研究已证实，PTH能影响成骨细胞表达细胞因子，刺激分泌的如白介素- 1（IL–1）和白介素-6（IL-6）等多种细胞因子，能够通过成骨-破骨细胞之间的联系，调节成骨细胞(OB)和破骨细胞(OC)在骨组织中既互相对抗又互相联系的作用，协调完成成骨与破骨的动态平衡。PTH对钙磷代谢调节，也主要通过钙磷代谢的反馈机制调节甲状腺细胞分泌PTH。为防止持续的骨丢失，PTH可通过改变和调节钙吸收的阈值，以促进肾小管对钙的重吸收；增强维生素D的功能，增加小肠对钙的吸收，或增加钙外源性供给，为PTH提供所需的细胞外基质中的钙，则可减少骨吸收。因此，PTH是一种治疗骨质疏松症的有效药物，单独或联合应用PTH已是提高骨量、改善骨质量、治疗骨质疏松的一种新途径。并且，包括PTH融合蛋白、PTH重组体和PTH突变体等其类似物，也已经逐步发展成为一系列治疗骨质疏松症的有效药物。特别是对该PTH重组体，第一种可用于临床治疗骨质疏松症的PTH的类似物 rPTH(1-34)已获美国FDA批准，由美国礼来公司生产的注射剂（商品名特立帕肽）也已于2003年初上市。该药物具有与天然PTH氨基末端34个氨基酸序列完全相同的结构，其生物学作用亦是通过与特异性、高亲和性PTH-1受体结合介导的，对骨和肾具有与天然的PTH相同的生理作用，同时可克服了羧基末端对骨代谢的不利影响。同年，Unigene公司和葛兰素史克公司开发一种用于治疗骨质疏松可口服剂型的PTH制剂。