[发明专利]一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工与有机电合成领域，具体涉及一种适于工业生产3-吗啉酮制备方法，即以乙醇胺和氯乙酰氯为主要原料，通过二步反应法，即先将乙醇胺进行氯乙酰化，再将形成的中间体在碱性条件下关环形成3-吗啉酮的方法。

背景技术

3-吗啉酮是新型口服抗凝血剂利伐沙班（Rivaroxaban）的关键中间体，也是多种精细化学品的关键中间体。目前文献报道合成3-吗啉酮的常规路线由于反应条件苛刻，反应选择性不高，收率偏低等缺陷，导致产物的纯化过程复杂、生产成本高，难以实现工业规模生产。由于3-吗啉酮广泛应用于医药及精细化工领域，所以提高它的合成产率与反应选择性，对于3-吗啉酮下游产品的大规模应用以及降低成本，都具有重要的实际意义。    发明内容

本发明的目的是提供一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，该方法合成的3-吗啉酮的产率高，过程简单，适应于3-吗啉酮的规模化生产。

本发明采用的技术方案为：一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，其特征是，采用二步合成法，首先合成氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体，将其纯化后，再将其脱除一分子氯化氢进行关环，形成3-吗啉酮的方法，步骤包括：

（1）在容器中，加入乙醇胺、三乙胺、乙腈/甲醇（体积比1:1）混合溶剂,,然后将容器置于温度为 -8 ～ 5^oC的水浴中，随后慢慢滴加氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2^oC左右，氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌0.5 ～ 2小时，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌10～24小时，停止搅拌，将反应物在40^oC下进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体；所述氯乙酰氯的质量为三乙胺的1.1～1.8倍；

（2）将上述固体进行纯化，纯化方法有如下两种方法：

第一种方法：将上述固体加入到醚类和氯烷烃的混合溶剂中，不断搅拌0.5小时，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40^oC下除去溶剂，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺；所述醚类和氯烷烃的体积比为2～5 : 10～23，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为5～12:1。

第二种方法：将温度为0^oC的纯水与上述固体混合，将该混合物置于0^oC的水浴中，接着慢慢滴加 5%（wt%）的碳酸钠水溶液，至溶液的pH值为6～8后停止滴加，然后将溶液在40^oC下在旋转蒸发1小时，随后再加热到70^oC蒸发至干，所得固体再与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，将滤液在40^oC下在旋转蒸发至干，所得固体为氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体；所述温度为0^oC的纯水与固体的体积(ml):质量(g)比为10～20:1；所述乙酸乙酯与固体的体积(ml):质量(g)比为20～30:1。

（3）将上述纯化的氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体置于容器中，再分别加入叔戊醇、叔丁醇钠，将混合物在20 ～ 40^oC的温度下搅拌反应2～8小时，然后停止搅拌，将反应物在40～80^oC下真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮；

（4）将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，将滤液在40^oC下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物；所述乙酸乙酯与含杂质的3-吗啉酮固体的体积(ml):质量(g)比为15～35 : 1；

（5）将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和烷烃的混合溶剂进行重结晶，温度为60^oC，所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物；所述乙酸乙酯和烷烃的体积比为1～4 : 1；3-吗啉酮粗产物与乙酸乙酯和烷烃混合溶剂的质量(g): 体积(ml)比为10～20:1。