[发明专利]维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其衍生物在制备亲水性药物的前药水凝胶纳米粒制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其衍生物在制备亲水性药物的前药水凝胶纳米粒制剂中的应用，属于药物制剂技术领域。

背景技术

在美国，新药物从发现到临床通常需要10-15年的时间和近十亿美元的资金投入。新药的成功与否很大程度上决定于药物的临床应用制剂。这是由于制剂极大的影响了药物代谢学、药物动力学和药物的生物分布。纳米粒(nanoparticles)作为一种新型的药物制剂不仅可以显著的改善药动药代和生物分布，大大提高细胞摄入率，而且能够实现药物的缓释、控释和靶向等优势。迄今世界上已有少数几种纳米粒制剂的抗癌药物在临床和市场上取得了成功，例如美国ABI公司的Abraxane是一种用于输送紫衫醇的白蛋白纳米粒稳定制剂。它已经被美国食品药品监督管理局(US FDA)批准作为治疗乳腺癌，晚期非小细胞肺癌，和转移性胰腺癌的二线药物。据报道，Abraxane在2011年带来的收入已达3.68亿美元，在2012年为4.27亿美元。同样的，作为一种阿霉素的脂质体纳米粒制剂被证明能够有效的减少阿霉素的副作用。Doxil在2011年为强生带来了4.02亿美元的收入。截止到2012年，已经有19种纳米粒制剂进入了临床实验。在过去的几十年里，被收录在SCI期刊中的与纳米粒制剂相关的科学论文与日俱增。但是，大多数的相关论文致力于疏水性(hydrophobic)药物制剂的研究。例如高分子纳米粒，胶束，固体脂质体纳米粒等都被证明是疏水性药物的良好载体。然而，亲水性(Hydrophilic)药物纳米粒制剂的研究相对较为少见。虽然亲水药物基本不存在溶解度的问题，但药物的许多基本问题，如药代药动、生物分布、靶向给药、传输效率等等，亲水性药物依然存在。纳米粒药物制剂方面也可望解决亲水性药物的这类问题。

纳米粒制剂可以为亲水药物包括小分子亲水药物，蛋白质药物，多肽药物以及核酸类药物等提供以下多方面的优点：(1)纳米粒制剂可以保护药物使其不被快速代谢，降解和清除。这种保护对于蛋白质、多肽和核酸类药物尤为重要。(2)纳米粒制剂可以通过内吞作用(endocytosis)将药物带入细胞中，其运送效率远大于小分子药物本身通过扩散机制的传输，主动运输，和受体介导运输等方式进入细胞的机制。从而提高药物运送效率。(3)纳米粒表面可以用靶向抗体修饰以实现靶向输送。(4)拥有合适大小尺寸和表面性质的纳米粒可以帮助药物逃脱免疫系统巨噬细胞的识别，从而达到药物的持续输送，延长其半衰期，并改变其生物分布。(5)纳米粒可以实现多种药物的同时输送，促进药物协同增效(synergistic)作用。

亲水性药物纳米粒制剂的研发具有许多技术难点，其中主要的一点是亲水药物缺乏与常用纳米粒例如高分子纳米粒，胶束，和固体脂质体纳米粒等的亲和作用，从而难以达到令人满意的包埋率。现今常用的亲水药物制剂为脂质体反胶束以及通过双乳化法形成的高分子纳米粒.脂质体的亲水性一面适合亲水药物的承载。但是，脂质体难以达到亲水性药物的控制释放。例如，在头部和颈部癌症以及肺癌的I/II期临床试验中，顺铂的脂质体制剂SPI-077并没有达到顺铂疗效的提升。研究将不理想的疗效归咎于低效的顺铂释放。因此，研究者们改进了SPI-077中脂质体的成分。然而，这种改进也没有引起疗效上的显著提高。反胶束可以将亲水分子包覆在核心，隔离其与周围疏水环境。反胶束在生物催化和生物活性化合物的提纯中都有广泛的应用。但是，反胶束及反胶束形成的膜在接触到水环境时会迅速释放包覆着的亲水物，无法达到缓释的效果。双乳液法也可将亲水药物包覆在纳米胶囊或者高分子纳米粒中。但是，双乳液法的药物包埋率较低，稳定性差，而且形成的颗粒较大(>100nm)。

水凝胶纳米粒制剂(nanogels,nanohydrogels,hydrogel nanoparticles)是通过物理作用或化学键交联的含有大量水分的纳米结构。它是亲水性药物例如小分子亲水药物，蛋白质，多肽与核酸等生物药物的良好载体。药物的释放主要通过扩散，聚合物腐蚀和交联剂的断裂而实现。水凝胶纳米粒制剂对亲水药物具有较高的包埋率。但是，由于水凝胶纳米粒含有大量水渗透的相互联结的孔，物理方法包覆的小分子亲水药物会被快速的释放。

前药在水凝胶纳米粒制剂上的化学连接或者交联可以达到药物缓释甚至触发释放的效果。一个优选的模式是将前药通过对于环境如温度，酸碱度,离子浓度，酶等敏感的化学键连接在水凝胶纳米粒上以实现靶相的触发释放。同时，大分子生物活性药物例如蛋白、多肽和核酸可以被包覆在前药水凝胶纳米粒中以实现叠加或者协同增效作用。