[发明专利]一种注射用还原型谷胱甘肽及其预冻方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种注射用还原型谷胱甘肽及其预冻方法。

背景技术

还原型谷胱甘肽（GSH）是人类细胞质中自然合成的一种多肽，由谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（-SH），广泛分布于机体各个器官内，是生化系统重要的抗氧化成分，在肝脏生化代谢中起重要作用。临床上具有解毒、抗氧化疗效，主要用于预防和治疗肿瘤患者化疗和药物性肝脏损伤、治疗各种肝炎。还原型谷胱甘肽因存在活泼的巯基对热较为敏感，易被氧化，在水溶液中不稳定且粘度大，产品冻干过程中水分升华困难，产品外观较差。

为解决上述问题，在已公开授权的关于还原型谷胱甘肽冻干工艺专利中，例如申请号为200610054295.6、200910055295.1、201110004370.9的专利文献中,预冻过程基本都采用回温的方法，以保证形成均一微晶粒从而达到缩短冻干周期的目的，但其中存在着操作过程复杂、回温过程不易控制、产品外观不合格、复溶性不好等缺点。申请号为201310533779.9的专利文献向还原型谷胱甘肽溶液中添加晶体骨架支撑剂或非水冻干溶剂来促成、保持晶体的形成并加快溶剂的升华；这虽然在一定程度上改进了冻干工艺，但需要指出的是中国药典年2010版2部附录I中制剂通则规定：配制注射制剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性和过度的刺激。也就是说，若在还原型谷胱甘肽冻干粉针剂生产中，添加诸如甘露醇，叔丁醇等辅料，需符合相关规定，进行相应的安全性试验、稳定性试验等并报国家有关部门批准后方可执行，且叔丁醇不属于药典规定的药用辅料，冻干残留难以保证，存在较大使用风险。因此，仍需寻求一种安全性高、冻干操作简单，复溶性好，具有较优品质的谷胱甘肽的制备工艺。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种注射用还原型谷胱甘肽的预冻方法，该预冻方法制备得到的注射用还原型谷胱甘肽具有安全性高、冻干操作简单，复溶性好，产品质量稳定可靠的特点。

本发明的另一目的在于提供上述预冻方法制备得到的一种注射用还原型谷胱甘肽。

为实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

S1：配制谷胱甘肽溶液并灌装；

S2：将冻干机的隔板温度降至-25℃～-35℃；

S3：当步骤S2结束后，将步骤S1中灌装的谷胱甘肽溶液置于冻干机的隔板上，当谷胱甘肽溶液温度降至-25℃～-35℃时，进行恒温，恒温时间为2～6小时，得到还原型谷胱甘肽冻结体；

其中，在步骤S3恒温结束前0.5～1小时内开启真空泵，使真空度达到小于10Pa。

本发明人在试验过程中偶然发现，提前开启冻干机制冷将隔板温度控制在-25℃～-35℃，然后再将灌装合格的谷胱甘肽溶液制品置于冻干机的隔板上进行结晶，这有利于得到大结晶，进而利于后续过程中的水分升华。这是因为由于隔板内充填的是硅油，隔板温度会比冻干机内的空气提前降低到-25℃～-35℃，此时冻干机内的空气温度高于隔板温度，由于隔板温度比制品温度低很多，放置于隔板上的谷胱甘肽制品底部会迅速冻结产生结晶，但制品上部液体仍较热，所以不至于瞬间全部结晶，结晶会缓慢生长，进而得到大的结晶有利于后续过程中的水分升华；通过将谷胱甘肽溶液制品于-25℃～-35℃温度条件下恒温2～6小时持续冷冻，使得到的还原型谷胱甘肽冻结体的结构疏松，从而利于水分升华。

优选地，所述步骤S2中的隔板温度降至-28℃～-32℃。

优选地，所述步骤S3中的制品温度降至-28℃～-32℃时，进行恒温，恒温时间为2～4小时。

优选地，所述真空泵开启时间为步骤S3恒温结束前0.5小时，真空度为小于1Pa，真空度越小，越接近于绝对的真空，越有利于冻结体中水分的升华。

本发明人还发现，当制品按一定规格的方阵码放，有利于热量传导，使隔板上的还原型谷胱甘肽冻结体升华均匀，整体冷冻速度加快。优选地，步骤S3中冻干机的隔板上的灌装的谷胱甘肽溶液按长约198mm～990mm和宽约132mm～660mm为一个方阵紧密码放，方阵之间距离为20mm～50mm。将制品按照此规格码放，有利于热量的传导，使隔板上的还原型谷胱甘肽冻结体升华均匀，整体冷冻速度加快。

一种注射用还原型谷胱甘肽的冻干方法，所述冻干方法的冻干步骤如下：

S1：配制谷胱甘肽溶液并灌装；

S2：将冻干机的隔板温度降至-25℃～-35℃；