[发明专利]异丙酚和GABAA受体拮抗剂在制备麻醉药物中的用途

说明书

Use of Propofol and GABAA receptor antagonist in the preparation of narcotic pharmaceutical composition

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及异丙酚和GABAA受体拮抗剂在制备麻醉药物组合物中的用途。

背景技术

颈动脉窦压力感受器反射(CSR)是最重要的即时性血压稳定机制，对动脉血压的稳定起到了快速调节的作用，以负反馈方式缓冲血压波动，维持动脉血压的相对稳定。

下丘脑室旁核(paraventricular nucleus，PVN)位于下丘脑的上端第三脑室两侧，PVN作为神经内分泌活动和自主神经功能的主要整合中枢，在机体心血管活动的调节中起着非常重要的作用。PVN内的GABA能神经元可通过GABAA受体抑制PVN神经元的放电活动，通过突触联系影响孤束核神经元的放电活动，进而对压力感受性反射活动起易化作用。

GABA是脑内重要的抑制性神经递质，且在脑内各组织均有分布。研究表明，PVN内存在GABA能神经元的分布，可参与心、肾交感神经活动的调节。GABAA受体是GABA受体的一种压型(又称作γ-氨基丁酸A型受体)是配体门控型离子通道，有五个亚基(α1，α2，β1，β2，γ2)，在GABAA受体被激活后，受体重构可以选择性的让Cl-通过，引起神经元的超极化，导致神经信号传递抑制。激动该受体可引起镇静、催眠、抗痉挛等作用，GABAA受体是全身麻醉药主要靶点之一，现认为异丙酚能激动GABAA受体，明显增强GABAA受体功能,使Cl-内流,降低突触传递效能及下一级神经元兴奋性从而发挥麻醉作用。

异丙酚又名丙泊酚，是临床麻醉中最常用的静脉全麻药，突出的缺点－循环抑制，可产生与剂量相关的血压下降、心率减慢，原因是抑制自主神经功能，减弱CSR。目前认为,异丙酚镇痛机制主要与直接激动GABAA受体，增加Cl^-通道开放几率及时效，增强抑制性突触后电位,增强阿片受体的活性、抑制NOS活性,减少NO生成有关。此外有研究表明异丙酚可以抑制电压门控通道Ca⁺电流，Ca⁺电流的内流可能是引起压力性感受器反射敏感性的降低的原因之一。

糖尿病可引起微血管病变，加重心血管病风险，增加心肌梗死率和心衰发生率，心衰病人有20％-30％并存糖尿病，可导致自主神经功能损害，而糖尿病自主神经功能损害可导致患者压力感受性反射敏感性的下降。2型糖尿病患者的压力感受器反射敏感性的时域和频域指标均明显低于非糖尿病者，认为2型糖尿病自主神经病变是决定压力感受器反射敏感性受损的重要因素。有关机制与糖尿病患者在慢性缺血过程致GABAA受体数量上调有关，糖尿病引起微血管病变可引起组织，特别是脑组织慢性缺血，进而引起GABAA受体上调。因此，在糖尿病人全身麻醉中使用异丙酚具有更大的危险性，更容易引发循环抑制的不良反应。

异丙酚对糖尿病大鼠压力感受反射具有抑制作用，且此作用具有浓度依赖性，但关于异丙酚对糖尿病大鼠室旁核细胞GABAA受体Cl-通道的作用研究至今尚未见报道，亦未见CSR与GABAA之间关系的研究。申请人通过建立糖尿病大鼠动物模型，提取正常大鼠及糖尿病大鼠下丘脑室旁核神经元细胞，使用不同浓度异丙酚分别给予干预处理，并使用GABAA受体阻断剂与异丙酚联合处理，运用膜片钳技术来监测Cl^-电流，研究异丙酚对糖尿病CSR可能的中枢的作用机制及与GABAA受体的关系。由此发现了一种可以安全应用于患者尤其是糖尿病患者的麻醉用药物组合物。

发明内容

本发明在于提供一种异丙酚和GABAA受体拮抗剂在制备麻醉药物组合物中的用途，其可以提高应用于患者尤其是糖尿病患者全身麻醉的异丙酚制剂的安全性，在发挥正常麻醉作用的基础上而不会产生循环抑制的副作用，改善药物临床应用的安全性和耐受性。

具体地，本发明提供了一种异丙酚和GABAA受体拮抗剂作为活性成分在制备为临床患者提供麻醉的药物组合物中的用途。

优选地，所述药物组合物由药物活性成分和药学上可接受的载体组成。活性成分异丙酚和GABAA受体拮抗剂的重量比优选1：0.05-30，进一步优选为1：0.1-10。在所述配比范围内异丙酚的呼吸抑制和循环抑制副作用较低。二者的重量比最优选1：0.2，该重量配比的麻醉剂，具有最大的协同效应和最少的不良反应发生率。