[发明专利]4‑噻唑烷酮类衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的4-噻唑烷酮类衍生物及其药学上可接受的盐，包括它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

含有4-噻唑烷酮结构的化合物具有广泛的生物学活性，如抗菌、抗真菌、抗病毒、抗炎、降血糖、强心以及抗肿瘤作用等。J.K.Choi等人报道了具有PRL-3抑制作用的5-取代苯基次甲基罗丹宁衍生物，该系列化合物体外活性最好的化合物IC₅₀为0.9μM。N.S.Cutshall等人报道了一类N-取代苯基-5-取代苯基次甲基罗丹宁衍生物，该类化合物对JSP-1有抑制作用，该类化合物体外活性最好的化合物IC₅₀为1.3μM。A.Geronikaki等人报道了将噻唑-2-亚胺基、苯并[d]噻唑-2-亚胺基以及苯并[d]异噻唑-2-亚胺基引入4-噻唑烷酮的2位得到了一系列化合物，该类化合物对SHP-2有较强的抑制作用。

本发明人设计并合成了一系列含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明其具有抗肿瘤活性。

发明内容：

本发明涉及通式Ⅰ的衍生物、其几何异构体、前药及其药学上可接受的盐，

其中，

R₁为氢或为1-3个选自羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烯基、(C₁-C₄)炔基、(C₁-C₃)亚烷基二氧基的取代基；

R₂和R₃相同或不同，分别独立地选自氢、(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基，或R₂和R₃与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基；

所述杂环基除了与R₂和R₃连接的氮原子外，还可以含有1-4个选自N、O或S的杂原子，或所述杂环基还可以任选包括1或2个碳碳双键或叁键；

R₄为氢或为1-4个选自羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烯基、(C₁-C₄)炔基、(C₁-C₃)亚烷基二氧基的取代基；

n为1-4的整数，选自1、2、3或4。

本发明优选的通式Ⅰ的衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐，其中，

R₁为氢或为1-3个选自卤素、(C₁-C₄)烷基的取代基，优选氢、氯、氟、甲基；

优选地，R₂和R₃相同或不同，分别独立地选自氢、(C₁-C₄)烷基，或R₂和R₃与和它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、四氢吡咯基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；

进一步地，R₂和R₃同为甲基或乙基，或R₂和R₃与和它们所连接的氮原子一起形成四氢吡咯基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、吗啉基；

R₄为氢或为1-4个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基的取代基，优选氢、氟、氯、三氟甲基；

更为优选地，n为3。

本发明特别优选为结构式如下的通式Ⅰ的衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐：