[发明专利]一种维格列汀的合成工艺

权利要求书

1.一种维格列汀的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

以N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺为起始原料，经过酰胺脱水成氰，去Fmoc-保护基团，N-氯乙酰化反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，所得中间体进一步与3-氨基-1-金刚烷醇缩合得到维格列汀粗品，重结晶后得到维格列汀精品。

2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)，制备(S)‐2‐氰基吡咯烷：以N‐芴甲氧羰基‐脯氨酰胺为起始原料，加入二氯甲烷和N,N‐二甲基甲酰胺，控制体系温度0‐8℃，滴加三氟乙酸酐，滴加完毕后，关闭冷冻循环泵，自然升温，搅拌反应1.5‐2h，HPLC反应结束后分液、洗涤、干燥，然后过滤，二氯甲烷淋洗滤饼，收集滤液，加入体积量的10％的六氢吡啶，搅拌反应，得(S)‐2‐氰基吡咯烷；

步骤(2)，制备(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入干燥的二氯甲烷，开启搅拌，并加入(S)‐2‐‐氰基吡咯烷，溶解后加三乙胺，调节温度＜0℃，开始加入氯乙酰氯溶液，滴加完毕后关闭冷冻循环泵，自然升温，继续反应，HPLC监控反应结束后，过滤，得维格列汀中间体(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷；

步骤(3)，制备维格列汀：真空釜中加入干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜中加入3‐氨基‐1‐金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾，体系机械搅拌降温至＜0℃，加入步骤二所得(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷，反应1.5‐2.5h后，升温至10℃，搅拌反应，反应结束后，对反应液进行后处理，丁酮溶解，结晶得粗品，异丙醇溶解粗品，进一步纯化得维格列汀。

3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(1)、步骤(2)采用低温加料，加料完毕后，关闭冷冻循环泵，调节温度优选至25℃，体系自然升温。

4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(3)维格列汀的提纯方法如下：HPLC监测反应结束后，分液、洗涤、过滤、蒸馏，体系中加入丁酮，75-80℃旋蒸10min，开启冷冻循环泵，保持10℃结晶得维格列汀粗品，加入异丙醇，体系加热至60-70℃，搅拌25-30min，停止加热，开启冷冻循环泵，保持10℃析晶10h，过滤，真空干燥，得维格列汀。

5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(1)中，N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：二氯甲烷＝1:10-15，优选1:10(m/V)；N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：N,N-二甲基甲酰胺＝1-2:1，优选1:1(m/V)；N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：三氟乙酸酐＝1:1.5-2，优选1:1.5(n/n)。

6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(2)中，2‐(S)‐氰基吡咯烷：二氯甲烷＝1:10‐15，优选1:10(m/V)；2‐(S)‐氰基吡咯烷：三乙胺＝1:1‐1.2，优选1:1.03(n/n)；2‐(S)‐氰基吡咯烷：氯乙酰氯＝1:1‐1.2，优选1:1.13(n/n)。

7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(3)中，(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：四氢呋喃＝1:8‐10，优选1:8(V/m)；(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：3‐氨基‐1‐金刚烷醇＝1:1‐1.2，优选1:1.05(n/n)；(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：碳酸钾＝1:3‐5，优选1:3(n/n)；(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：碘化钾＝1:20‐25，优选1:20(n/n)。