[发明专利]自组装法制备棉酚及其衍生物普朗尼克纳米粒子的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种纳米制剂的制备工艺，具体涉及一种自组装法制备棉酚及其衍生物普朗尼克纳米粒子的方法。

背景技术

棉酚是一种存在于棉花的根、茎、种子中的天然联苯类化合物。棉酚在结构上存在醛式、烯醇式及醌式三种形式，呈互变异构。通过手性拆分得到左旋棉酚被证实是抗凋亡Bcl-2/Mcl-1蛋白家族有效的小分子的抑制剂，并且具有很高的抗肿瘤活性。除此之外，棉酚与多种化疗药物有协同作用，还与外科手术与抗氧化剂有协同作用。相关活体实验和细胞试验也均证实，棉酚作为一种Bcl-2/Mcl-1家族蛋白非缩氨酸类的小分子抑制剂，通过若干种途径显著诱发细胞凋亡。它可对与源自于淋巴细胞、前列腺、乳腺、肝脏、宫颈、直肠胰腺等多种肿瘤细胞株产生明显的抑制效果。为了充分利用棉酚这一天然产物，提高棉酚的综合治疗效果、减轻其毒副作用，增加其体内的给药量。近年来，国内外学者们对棉酚分子结构进行了大量的改造，合成出了一系列新的棉酚衍生物，如Apogossypolone、棉酚希夫碱、单醛棉酚、左旋棉酚、棉酚酸、棉酚酮、阿朴棉酚等，这些衍生物均呈现出良好的生物学效应。

棉酚作为一种潜在的抗肿瘤药物已经进行了广泛深入的实验室及临床研究。左旋棉酚已经进入美国食品与药品管理局(FDA)临床三期实验，有望获批成为正式的临床抗肿瘤药物。目前棉酚及其衍生物的专利大多集中于其提取、制备及改性方面的工艺。例如：中国发明专利“从棉籽脱酚溶液中制备高纯度棉酚的方法”，申请号：200810236858.2；中国发明专利“一种从棉油皂脚中提取醋酸棉酚的方法”，申请号：200710017398.X。但是棉酚及其活性衍生物也存在使用上的缺点，最主要的问题就在于它们几乎都不溶于水，只能溶解于部分有机溶剂，如丙酮、乙醇、二甲基亚砜等等。因此提高该类化合物在水中的分散水平及生物利用度是进一步推进其临床应用的重要方向。而棉酚及其衍生物制剂的制备方法较少。詹勇华等人利用一锅法制备了棉酚及衍生物Apogossypolone的介孔氧化硅纳米载体(申请号：201310016135.2和201310162469.0)；中国发明专利“一种含有棉酚或其类似物的液体制剂”(申请号：200710042230.4)，公开了一种含有棉酚或其类似物的液体制剂，以及该制剂的制备与使用方法；中国发明专利“一种醋酸棉酚静脉注射脂肪乳剂的制备方法”(申请号：201010164025.7)，公开了一种以醋酸棉酚为活性成分，油酸乙酯、中链脂肪酸甘油三酸酯为油相，大豆卵磷脂为表面活性剂，无水乙醇或PEG400为助表面活性剂制备醋酸棉酚静脉注射乳剂的方法；还有中国发明专利“水溶性棉酚制剂及其制备方法”(申请号：9511745.9)公开了一种水溶性棉酚的口服液、针剂、散剂、片剂及胶囊等制剂的制备方法。但是上述技术中依然存在一些问题，例如生物降解度低、药物含量低、制备工艺复杂等。

采用两亲性材料制备非水溶性药物的分散体系，是增加难溶性药物溶出度的重要方法之一。再结合纳米技术，可以极大的增加非水溶性药物的比表面积，进一步提高溶出度。另外纳米载体具有表面反应活性高、表面活性中心多、催化效率高、吸附能力强、易于进行表面修饰的优点。由于这方面的原因，纳米载体可以作为控释和缓释系统，其作用在药物运输方面具有非凡的优越性，比如通过控释和缓释功能，延长药物的作用时间、提高药物的稳定性，以利于储存和药物在体内的分布、通过减少给药剂量以减轻或避免药物的毒副作用。除此之外，如果纳米粒具有核壳式的结构，内核就是纳米粒内部存在疏水性超微结构，可以包裹非水溶性药物，而外壳则是由一些多糖或者高分子聚合物的亲水骨架而构成。由于亲水段具有生物相容性，对纳米粒子起立体稳定作用，通过自组装的制备方法，我们可以很容易的制备此类核壳式的纳米粒子。

普郎尼克为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物。这是一类新型的高分子非离子表面活性剂。具有安全性高、毒性低、无刺激过敏性、生物相容性好、水溶性好等多种优势，其中L44、F68、F87、F108、F127五种规格已被FDA所批准临床应用。它们被广泛用于制备乳剂、乳膏剂、水性栓剂、滴丸剂等。但是很多基于普朗尼克的制剂制备技术都需要其他多种辅料和成分的参与，致使载药量和包裹率不高，且制作条件和工艺较为复杂。