[发明专利]一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物及制备方法，属于药物制剂领域。 

背景技术

琥珀酸普芦卡必利的化学名称为：4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，分子式：C₁₈H₂₆ClN₃O₃·C₄H₆O₄，分子量：485.96。普芦卡必利是一种二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物，为选择性、高亲和力的五羟色胺(5-HT4)受体激动剂，具有促肠动力活性。体内外研究结果显示，普芦卡必利可通过5-HT4受体激活作用来增强胃肠道中蠕动反射和推进运动模式，临床用于治疗成年女性患者中通过轻泻剂难以充分缓解的慢性便秘症状。 

琥珀酸普芦卡必利是小规格的制剂，主成分占处方量的0.4～0.8％，如此小的比例，给工业化生产带来了很大的挑战。如果采用溶剂分散法，主成分在辅料中的均匀性是可以得到保障的，但从现有技术公开的信息可知，琥珀酸普芦卡必利制剂是不能够采用常规的湿法生产工艺组织生产，因为琥珀酸普芦卡必利可以与产品的稀释剂一水乳糖在货架期内形成乳糖加合物，这个是一种特殊的辅料杂质，对临床有安全隐患。现有技术公开的信息显示生产工艺采用的粉末直接压片生产，但这个工艺的对压片机和物料流动性要求非常高，配方中一般需要添加助流剂，比如二氧化硅(微粉硅胶)等，对其他辅料要求均是直压型的辅料，而此类辅料的售价都比相同类型的普通辅料昂贵。这样，才不会出现因颗粒的流动性影响产品含量均匀性不合格的问题。 

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种无需采用特殊的直压型的辅料，也无需要二氧化硅作为助流剂而具有良好的均匀性的琥珀酸普芦卡必利药物组合物。 

本发明上述目的是通过如下技术方案实现的：一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物，包括如下组分： 

琥珀酸普芦卡必利(以必利普芦卡必利计)1-5重量份； 

稀释剂 100-280重量份； 

崩解剂 90-140重量份； 

润滑剂 1-10重量份； 

所述琥珀酸普芦卡必利具有D10＝0.1～8微米，D50＝10～30微米，D90＜60微米的粒径分布。 

申请人惊奇的发现，如果对琥珀酸普芦卡必利进行微粉化，增大表比面积，同时控制关键辅料的粒度分布，严格控制混合方式和时间，并经特殊制粒生产工艺，就可以解决物料的均匀性问题和颗粒流动性问题带来的片重差异问题，而且，无需采用特殊的直压型的辅料，也无需要二氧化硅作为助流剂。 

在本发明中，所述稀释剂是指用以稀释的惰性物质，具体而言，选自一水乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种。优选所述稀释剂可以为100、155、165、200、235或245重量份。 

在本发明中，所述崩解剂是指在药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉(例如玉米淀粉或土豆淀粉)、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(PH101)。所述崩解剂优选可以为100、115、120或130重量份。 

在本发明中，所述润滑剂是指在药物组合物中，增加颗(或粉)粒的流动性，减少颗(或粉)粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁等。所述润滑剂优选5或8重量份。 

作为优选，本发明的上述药物组合物包括如下组分： 

琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1-5重量份； 

进一步的，所述琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)优选为1-2重量份；所述一水乳糖优选135-165重量份，更优选150-165重量份；所述微晶纤维素优选为80-120重量份，更优选为90-116重量份；所述玉米淀粉优选为15-20重量份。 

在本发明的一个具体实例中，所述药物组合物包括如下组分：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1重量份，一水乳糖150重量份，微晶纤维素80重量份，玉米淀粉10重量份，硬脂酸镁5重量份。 

在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括如下组分：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1重量份，一水乳糖100重量份，微晶纤维素116重量份，玉米淀粉20 重量份，硬脂酸镁5重量份。