[发明专利]酰基吡咯类小分子有机化合物及其衍生物、用途及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类酰基吡咯类小分子有机化合物及其合成方法，以及其或其药物组合物在制备促进血管新生药物中的应用。

背景技术

机体的血管新生受到促进和抑制血管生成因子的调控，维持在稳定状态，促血管生长因子包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等，其中VEGF和FGF与血管新生之间关系的研究较为深入。血管新生抑制因子主要有：血管新生抑制素(angiostatin)、内皮细胞抑制素(endostatin)、组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPS)、迁移抑制因子(MIG)等。血管新生在正常生理状态下发挥重要作用，如胚胎的生长。许多疾病的发生则伴随着机体对血管新生的调控失衡，血管新生过度的疾病如癌症，反之有些病理过程则伴有新生血管不足，无法满足机体的需要，如伤口愈合，这种情况就需要促进血管新生。

现在研究的比较多的促进血管新生的方法有：(1)基因治疗，但是基因治疗存在诸多问题如基因治疗的安全性，是否特异性长效表达；基因的转染率等。(2)蛋白治疗，主要是VEGF蛋白治疗，存在的问题主要是蛋白的生物半衰期短，因此疗效短暂需反复给药同时给药剂量给药次数差异大；大量全身应用会引起NO介导的血压下降心率加快，因此目前已很少采用。(3)干细胞治疗，费用昂贵。(4)中药治疗，虽然有效，但是由于中药成分复杂，研究深度不够，作用机制不明确，距离实际应用还有很大的距离。毋庸置疑，血管新生相关研究已经成为心血管等重要疾病的治疗策略，然而，目前临床上仍未出现具有明确作用机制的促血管新生类药物，这不仅因为血管新生是一个极为复杂的过程，而且与药物本身的相适性也有密切关系。这些现实问题要求药物化学工作者开发一类新的具有促进血管新生作用并且成药性良好的小分子化合物。

与血管新生不足相关的疾病主要有伤口愈合缓慢、糖尿病病足、缺血性心血管疾病、类风湿性关节炎等，这些疾病的发生严重影响了人们的正常生活，然而目前临床上仍未出现一个具有明确作用机制的促血管新生类药物。

发明内容

本发明创造性地设计和合成了一类酰基吡咯类小分子有机化合物，深入研究后发现本发明化合物具有促进血管新生的作用，可有效应用于促进伤口愈合、糖尿病病足及心血管 疾病的治疗，对于伤口愈合、糖尿病病足及心血管疾病等的治疗具有良好促进作用。

本发明第一个目的是提供一类结构新颖的具有促进血管新生效果的酰基吡咯类小分子有机化合物。本发明酰基吡咯类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其结构式如式(I)所示：

其中：n＝0-2；R₁选自下列基团中的一个或多个：磺胺基、甲磺基、酯基、硝基、N，N-二乙基乙酰胺基、N-苄基乙酰胺基、或卤素；NR₂R₃为吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、氨乙基吗啉基、吗啉基、二乙胺基、二烯丙基胺基、丙胺基、氨基乙酸甲酯基、氨基乙酸乙酯基、脯氨酸甲酯基、谷氨酸二甲酯基、或苯丙氨酸甲酯基。

本发明的第二个目的是提供任一前述化合物或其药学上可接受的盐，包括但不限定与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸等。

本发明酰基吡咯类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，当R₁为SO₂R₄时，则其结构如式(II)所示：

其中：n＝0-2；NR₂R₃为吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、氨乙基吗啉基、吗啉基、二乙胺基、二烯丙基胺基、丙胺基、氨基乙酸甲酯基、氨基乙酸乙酯基、脯氨酸甲酯基、谷氨酸二甲酯基、或苯丙氨酸甲酯基；R₄为氨基、胺基或甲基。

本发明酰基吡咯类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，当R₁为SO₂NH₂；NR₃R₄ 为含氮五元或者六元杂环时，其结构如式(III)所示：

其中：m＝0或者1；n＝0-2；X为CH₂、O或NCH₃。