[发明专利]一种智能化的药物载体

说明书

技术领域

本发明属于药物输运领域内的智能捕捉与释放问题。

背景技术

肿瘤是人类健康的头号杀手。在对肿瘤的治疗中，化学药物治疗是主要手段之一。自化疗应用于临床以来，虽然对一些肿瘤有很好的疗效，但其对大多数恶性肿瘤却疗效不佳。其中非常重要的一个原因是：肿瘤细胞对药物产生了抗药性。在众多抗药性的产生机理中，阻止药物进入细胞内部是很重要的一种方式。直接向细胞内部输运药物是解决肿瘤细胞抗药性的关键之一。因此如何向细胞内部高效地输运药物分子一直是药物载体设计领域内的研究重点。

细胞膜是一个磷脂双分子层。磷脂分子极性的头部组成了细胞膜亲水的两侧，而非极性的尾部则组成了细胞膜疏水性的内部。这样的结构使细胞膜对细胞自身有很强的保护作用，一般的药物分子很难进入细胞内部。这是因为当药物分子穿越细胞膜时，其所处环境会经历巨大的变化。从完全亲水转变到完全疏水然后再回到完全亲水。对亲水的药物分子，它在细胞膜内部很不稳定，而疏水的药物分子则很难溶于水。由于药物分子很难在水和细胞膜中同时稳定，其自发的跨膜运动很难发生。因此设计一种能在水和膜中同时稳定药物分子的载体便会显著提高药物分子跨膜运动的速率。

轮烷是一类内锁型超分子化合物。其由环状分子套在线型分子上，并在线型分子的两端各连接一个位阻基团而成。在线型分子中嵌入多个结合位点，即制备出功能化的轮烷。该类轮烷有一特点，即通过施加外界刺激能改变轮烷本身的性质，例如亲水和疏水性。因此基于功能化轮烷的载体很有可能解决药物分子在水和细胞膜中同时稳定的问题。

美国辛辛那提大学的David B.Smithrud教授设计了一种基于轮烷的药物载体。该轮烷的一个位阻基团为一主体分子，且线型和环状分子中包含疏水性的苯环、烷烃链和亲水性的铵基、精氨酸基团。细胞实验表明，这种载体能够把药物输运到细胞内部。NMR实验进一步表明，该载体通过其中的主体部分和药物分子特异性结合，形成载体药物复合物。复合物在水中把亲水性基团暴露在外，使整体显亲水性。到疏水的环境中，轮烷通过穿梭，把亲水性基团包在复合物内部，把疏水性基团暴露在外，使整体显疏水性。该载体通过轮烷穿梭，巧妙地解决了载体药物复合物在水和疏水环境中同时稳定的问题。

Smithrud教授领导的课题组很好的解决了合成，细胞实验和初步表征等问题。但是，由于表征方法本身的局限性，上述轮烷类载体输运药物的具体过程仍有诸多值得商榷的地方。且为深入认识其跨膜输运药物的功能，需要详细探索轮烷本身跨膜运动的具体机理。此外，上述机理是在水/氯仿体系中研究所得，而在水/膜体系中是否也同样成立，则尚待证明。

发明内容

本发明的目的是针对解决上述存在的问题，提供一种探索输运机理，提高输运效率的方法。

为实现本发明所提供的技术方案包括以下步骤：

1)选取处于不同稳态的轮烷作为载体，并将其置于水环境和磷脂膜环境中。通过ChemDraw和VMD建模。

2)采用分子动力学模拟软件NAMD模拟体系在水环境和磷脂膜环境中的运动。在该程序中使用CHARMM立场描述体系中各个分子之间的相互作用。应用周期性边界条件。使用Langevin动力学和Langevin活塞压力控制，将温度和压强保持在298K和1bar。使用Verlet r-RESPA算法对运动方程进行积分。采用SHAKE算法对所有包含氢原子的共价键进行限制。对于非键相互作用采用应用截断，静电相互作用采用PME方法处理。

3)采用free energy perturbation方法分别计算正反方向将载体分子从环境中消失，所对应的自由能变化。通过以下公式计算自由能。

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