[发明专利]一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属化药物制剂技术领域，具体涉及一种Pt（IV）类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。

背景技术

癌症是危害人类生命健康的重大杀手之一。截至目前，手术加化疗仍然是治疗癌症的主要手段。传统的化疗药物往往具有严重的毒副作用，且实际达到肿瘤部位的有效浓度偏低。因此提高药物在肿瘤部位的富集，进而增强化疗效果是当下研究的热点。其中，肿瘤局部给药可以使药物人为被动靶向到肿瘤部位，使得肿瘤局部保持高浓度，从而提高治疗效果，降低全身毒性。

顺铂（顺式二氯二氨合铂，Cisplatin，Pt(NH₃)₂Cl₂）是当前化疗中一种常用的抗癌药物。药品为黄色粉末，具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点。除顺铂外，还有一系列具有类似结构和功能的顺铂类似物和衍生物，包括卡铂、奥沙利铂、赛特铂、奥马铂、异丙铂、乐铂、庚铂以及其他含有单个或多个铂原子的顺铂类抗癌药。其主要抗癌机制是通过与DNA双螺旋上鸟嘌呤的N7原子相结合，阻止DNA双链的解螺旋和分离，从而抑制细胞分裂，最终导致细胞凋亡。此类铂类抗癌药对睾丸癌、卵巢癌有很好的疗效，也常用于治疗支气管癌、头颈部癌、胃癌、宫颈癌、骨肉瘤以及膀胱癌等。

然而，顺铂类药物在人体内易与血浆蛋白质结合，尤其易受含巯基蛋白质（如人血清蛋白）的攻击，从而极易失去抗癌活性。这不仅使药物体内利用率降低，药效下降，还导致某些严重的副作用，包括恶心呕吐等消化道反应、肾毒性、耳毒性、神经毒性以及偶见骨髓抑制等等。尽管近年来人们开发了多种新型含铂抗癌药物以提高抗肿瘤效率，但此类药物均为小分子，药物半衰期较短，仍需反复持续给药且不良反应明显。

药物植入剂是一种重要的药物缓/控释系统。它能够控制药物在体内局部持续缓慢释放，维持药物在特定位点的局部浓度，增加药物的生物利用度，并减少全身的毒副作用。可注射性水凝胶因其良好的生物相容性、水的高渗透性以及可微创注射等优点受到广泛关注。然而，铂类药物由于其亲水性，若直接物理包裹在水凝胶中将会很快的释放出来，且具有明显的突释现象，很难在体内长期维持足够的药物浓度，因此设计理想的药物缓释系统极具挑战性。

本发明针对铂类药物的如上特点，将铂类药物分子与两亲性嵌段共聚物通过化学键合的方法得到含铂的嵌段共聚物，并将其溶于溶媒中制备成可注射的凝胶缓释制剂。具体是将铂类药物和/或两亲性嵌段共聚物进行化学修饰后，使二者具备能够相互反应的基团，然后化学键合得到含铂嵌段共聚物，使药物在聚合物中主要基于化学键的水解而释放，从而延长药物释放的周期；同时，含铂嵌段共聚物具备切当的两亲性时，其水溶液中可自发形成胶束，随温度升高胶束聚集成网络结构，形成物理水凝胶。该制剂在常温下为流动性良好的溶液，可注射于瘤内、瘤周或术后瘤腔，在体温下原位形成凝胶后，其中铂类药物可通过化学键的水解而缓慢释放，释放周期可达数日或数周，显著延长了给药周期，并提高局部药物浓度，降低全身毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于提出一种可延长铂类药物释放周期、提高药物局部浓度，从而增强药物疗效的含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。 

本发明提出的热致凝胶缓释注射剂，以Pt(IV)抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt(IV)的两亲性铂嵌段共聚物为凝胶载体材料，以水为主体的分散介质为溶媒，两者一起共同构成；该含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，体系处于溶液状态，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，体系能够自发形成水凝胶。 

本发明的凝胶缓释注射剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37 ℃之间。

本发明的凝胶缓释注射剂中，两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段共同构成。

本发明的两亲性嵌段共聚物中：

（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；

（2）疏水性的聚酯含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段；

本发明的两亲性嵌段共聚物中，聚酯嵌段选自选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；